ความเป็นพิษจากปฏิกิริยาของสารเมแทบอไลต์และระบบภูมิคุ้มกัน

ความเป็นพิษจากปฏิกิริยาของสารเมแทบอไลต์และระบบภูมิคุ้มกันอธิบายถึงกลไกที่เกิดขึ้นในระบบอวัยวะต่างๆ: ยาจะถูกเปลี่ยนสภาพทางชีวภาพให้เป็นสารเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยาทางเคมี ซึ่งจะจับกับโปรตีนในเซลล์ และสารประกอบเชิงซ้อนระหว่างยากับโปรตีนที่เกิดขึ้นนี้สามารถทำลายเซลล์ได้โดยตรงและกระตุ้นการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน กลไกนี้เป็นหัวใจสำคัญของอาการไม่พึงประสงค์จากยาหลายชนิดที่เกิดขึ้นเฉพาะบุคคลและขึ้นอยู่กับปัจจัยของร่างกายผู้ป่วย

Definition

ความเป็นพิษจากสารเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยาคือการบาดเจ็บที่เริ่มต้นเมื่อเอนไซม์ที่ใช้ในการเมแทบอลิซึมยาเปลี่ยนยาให้เป็นสารเคมีที่มีปฏิกิริยาซึ่งจับกับโมเลกุลขนาดใหญ่ในเซลล์แบบโควาเลนต์; ความเป็นพิษที่เกิดจากระบบภูมิคุ้มกันเกิดขึ้นเมื่อสารประกอบเชิงซ้อนระหว่างยากับโปรตีนดังกล่าว (หรือตัวยาเอง) ถูกจดจำโดยระบบภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว ทำให้เกิดภาวะภูมิไวเกินหรือการบาดเจ็บของอวัยวะที่เกิดจากระบบภูมิคุ้มกัน

Scope

บทความนี้ครอบคลุมการก่อตัวของสารเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยาผ่านการเปลี่ยนสภาพทางชีวภาพของยา การจับกับโปรตีนแบบโควาเลนต์ สมมติฐานแฮปเทนและสมมติฐานที่เกี่ยวข้องที่เชื่อมโยงสารประกอบเชิงซ้อนกับการจดจำของระบบภูมิคุ้มกัน และกลไกเหล่านี้เป็นพื้นฐานของความเป็นพิษเฉพาะบุคคลในอวัยวะต่างๆ เช่น ตับและผิวหนัง บทความนี้เป็นภาพรวมเชิงการศึกษาอ้างอิงเกี่ยวกับกลไก ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิกเกี่ยวกับการวินิจฉัยหรือการรักษา

Core questions

• สารเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยาเกิดขึ้นได้อย่างไรในระหว่างการเมแทบอลิซึมยา?
• การจับแบบโควาเลนต์ของสารเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยานำไปสู่การบาดเจ็บของเซลล์ได้อย่างไร?
• สารประกอบเชิงซ้อนระหว่างยากับโปรตีนกระตุ้นการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันด้วยกลไกใดบ้าง?
• เหตุใดปฏิกิริยาเหล่านี้จึงเกิดขึ้นเฉพาะบุคคล โดยมีผลกระทบต่อผู้ที่ได้รับยาเพียงบางรายเท่านั้น?

Key concepts

• การเปลี่ยนสภาพทางชีวภาพของยา
• สารเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยา
• การจับกับโปรตีนแบบโควาเลนต์ (การก่อตัวของสารประกอบเชิงซ้อน)
• การลดลงและการกำจัดพิษของกลูตาไธโอน
• การก่อตัวของแฮปเทนและการจดจำโดยระบบภูมิคุ้มกัน
• อาการไม่พึงประสงค์จากยาเฉพาะบุคคล
• ความอ่อนแอที่เกี่ยวข้องกับ HLA

Key theories

สมมติฐานแฮปเทน

ยาหรือสารเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยาทางเคมีมีขนาดเล็กเกินไปที่จะกระตุ้นภูมิคุ้มกันได้ด้วยตัวเอง แต่เมื่อจับกับโปรตีนของร่างกายแบบโควาเลนต์ จะเกิดเป็นสารประกอบเชิงซ้อนแฮปเทน-โปรตีนที่ระบบภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวสามารถจดจำว่าเป็นสิ่งแปลกปลอม ซึ่งจะเริ่มต้นปฏิกิริยาจากยาที่เกิดจากระบบภูมิคุ้มกัน

Mechanisms

ยาหลายชนิดถูกเมแทบอไลซ์โดยเอนไซม์ เช่น กลุ่มไซโตโครม P450 ให้เป็นสารตัวกลางที่มีปฏิกิริยา โดยปกติแล้วสารเหล่านี้จะถูกกำจัดพิษ เช่น โดยการจับกับกลูตาไธโอน แต่เมื่อการกำจัดพิษถูกครอบงำหรือถูกจำกัดทางพันธุกรรม สารเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยาจะจับกับโปรตีนและโมเลกุลขนาดใหญ่อื่นๆ แบบโควาเลนต์ (Williams & Park, 2002) การจับแบบโควาเลนต์สามารถทำให้การทำงานของเซลล์บกพร่องโดยตรง และโดยการเปลี่ยนแปลงโปรตีนของร่างกาย ทำให้เกิดนีโอแอนติเจน ภายใต้สมมติฐานแฮปเทน สารประกอบเชิงซ้อนระหว่างยากับโปรตีนเหล่านี้จะถูกจดจำโดยระบบภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว ซึ่งเชื่อมโยงการเปลี่ยนสภาพทางชีวภาพกับภาวะภูมิไวเกินที่เกิดจากระบบภูมิคุ้มกันและการบาดเจ็บของอวัยวะ (Naisbitt et al., 2001) เนื่องจากผลลัพธ์ขึ้นอยู่กับความสมดุลของการเปลี่ยนสภาพทางชีวภาพ การกำจัดพิษ และการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันของแต่ละบุคคล รวมถึงจีโนไทป์ HLA ปฏิกิริยาเหล่านี้จึงเกิดขึ้นเฉพาะบุคคล โดยเกิดขึ้นในคนส่วนน้อยที่ได้รับยาเท่านั้น (Uetrecht, 2019; Russmann et al., 2010)

Clinical relevance

กรอบแนวคิดเชิงกลไกนี้อธิบายถึงอาการไม่พึงประสงค์จากยาเฉพาะบุคคลจำนวนมาก รวมถึงกรณีของการบาดเจ็บของตับที่เกิดจากยาและภาวะภูมิไวเกินทางผิวหนังอย่างรุนแรง และเป็นแรงจูงใจในการคัดกรองยาที่กำลังพัฒนาเพื่อหาการก่อตัวของสารเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยา บทความนี้อธิบายว่าความเป็นพิษที่เกิดจากระบบภูมิคุ้มกันและสารเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยาถูกสร้างแนวคิดและศึกษาอย่างไร และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล

Epidemiology

ปฏิกิริยาที่ขับเคลื่อนโดยกลไกนี้มักจะพบได้ยากในแต่ละผู้ป่วยและส่วนใหญ่ไม่ขึ้นกับปริมาณยา แต่เป็นสัดส่วนสำคัญของอาการไม่พึงประสงค์จากยาเฉพาะบุคคลที่รุนแรงและการถอนยาออกจากตลาดหลังการวางจำหน่าย การเกิดขึ้นของปฏิกิริยาเหล่านี้ถูกปรับเปลี่ยนอย่างมากโดยปัจจัยของร่างกายผู้ป่วย และอัลลีล HLA บางชนิดมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นอย่างเห็นได้ชัดสำหรับยาบางชนิด (Russmann et al., 2010; Uetrecht, 2019)

History

แนวคิดที่ว่าสารเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยา แทนที่จะเป็นยาต้นแบบ เป็นสาเหตุของความเป็นพิษหลายชนิด เกิดขึ้นจากการวิจัยการเมแทบอลิซึมยาในช่วงกลางและปลายศตวรรษที่ 20 โดยมีตัวอย่างที่ชัดเจนคือการเปลี่ยนสภาพทางชีวภาพของอะเซตามิโนเฟนและการลดลงของกลูตาไธโอน สมมติฐานแฮปเทนเชื่อมโยงเคมีนี้กับภูมิคุ้มกันวิทยา และการค้นพบทางเภสัชพันธุศาสตร์ในภายหลัง โดยเฉพาะอย่างยิ่งความสัมพันธ์กับ HLA ช่วยอธิบายลักษณะเฉพาะบุคคลที่ขึ้นอยู่กับปัจจัยของร่างกายผู้ป่วยของปฏิกิริยาเหล่านี้ (Williams & Park, 2002; Naisbitt et al., 2001; Russmann et al., 2010)

Debates

การก่อตัวของสารเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยาเพียงพอที่จะทำให้เกิดความเป็นพิษเฉพาะบุคคลหรือไม่?

สารเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยาและการจับแบบโควาเลนต์มีความสัมพันธ์อย่างมากกับปฏิกิริยาเฉพาะบุคคล แต่ยาหลายชนิดที่ก่อให้เกิดสารเหล่านี้ก็สามารถทนได้ดี ดังนั้นจึงยังคงมีการถกเถียงกันว่าการเปลี่ยนสภาพทางชีวภาพเป็นสิ่งจำเป็น เพียงพอ หรือเป็นเพียงองค์ประกอบหนึ่งร่วมกับปัจจัยทางภูมิคุ้มกันและปัจจัยของร่างกายผู้ป่วย

Key figures

• B. Kevin Park
• Dean J. Naisbitt
• Dominic P. Williams
• Jack Uetrecht

Seminal works

• williams2002
• naisbitt2001

Frequently asked questions

สารเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยาคืออะไร?

เป็นผลิตภัณฑ์ที่มีปฏิกิริยาทางเคมีที่เกิดขึ้นเมื่อร่างกายเมแทบอไลซ์ยา แทนที่จะถูกกำจัดออกไปอย่างปลอดภัย สารนี้สามารถจับกับโปรตีนและโมเลกุลอื่นๆ ในเซลล์ ซึ่งอาจทำให้เกิดการบาดเจ็บหรือกระตุ้นการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันได้

สมมติฐานแฮปเทนคืออะไร?

สมมติฐานนี้เสนอว่ายาหรือสารเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยาขนาดเล็ก ซึ่งไม่สามารถกระตุ้นการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันได้ด้วยตัวเอง จะกลายเป็นสารกระตุ้นภูมิคุ้มกันโดยการจับกับโปรตีนของร่างกาย โครงสร้างยา-โปรตีนที่รวมกันนี้จะถูกจดจำโดยระบบภูมิคุ้มกันว่าเป็นสิ่งแปลกปลอม ซึ่งนำไปสู่ปฏิกิริยาจากยาที่เกิดจากระบบภูมิคุ้มกัน