การเผาผลาญและการกำจัดยาที่ตับ

ตับเป็นอวัยวะหลักในการเผาผลาญยา โดยจะเปลี่ยนยาทางเคมีให้เป็นเมแทบอไลต์ที่มักจะละลายน้ำได้ดีขึ้นและถูกขับออกได้ง่ายขึ้น การเผาผลาญที่ตับร่วมกับการขับออกทางน้ำดีมีส่วนในการกำจัดยาหลายชนิด และอัตราที่ตับกำจัดยาออกไปนั้นขึ้นอยู่กับการไหลเวียนของเลือดที่ตับ กิจกรรมของเอนไซม์ และการจับกับโปรตีน

Definition

การเผาผลาญที่ตับคือการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพของยาด้วยเอนไซม์ ซึ่งโดยทั่วไปแบ่งออกเป็นปฏิกิริยาระยะที่ 1 (การสร้างหมู่ฟังก์ชัน) และระยะที่ 2 (การรวมตัว) ส่วนการกำจัดยาที่ตับคือปริมาตรของเลือดที่ถูกกำจัดยาออกไปต่อหน่วยเวลาโดยตับ ซึ่งกำหนดโดยการไหลเวียนของเลือดที่ตับ สัดส่วนของยาที่ไม่จับกับโปรตีน และความสามารถในการเผาผลาญภายใน

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงระยะของการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพของยา ระบบไซโตโครม P450 ปัจจัยกำหนดการกำจัดยาที่ตับ อัตราส่วนการสกัด และแบบจำลองทางสรีรวิทยาที่อธิบายว่าตับกำจัดยาออกจากเลือดได้อย่างไร เนื้อหานี้เป็นข้อมูลอ้างอิงและเพื่อการศึกษาเท่านั้น และไม่ได้ให้คำแนะนำเกี่ยวกับการให้ยาหรือการจัดการปฏิกิริยาระหว่างยา

Core questions

• ตับเปลี่ยนยาทางเคมีให้เป็นรูปแบบที่ขับออกได้อย่างไร?
• ระบบเอนไซม์ใดที่ทำการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพของยา?
• อะไรเป็นตัวกำหนดความเร็วที่ตับกำจัดยาที่กำหนด?
• ยาที่ถูกจำกัดด้วยการไหลเวียนของเลือดและยาที่ถูกจำกัดด้วยความสามารถแตกต่างกันอย่างไรในพฤติกรรมการกำจัดยา?

Key concepts

• การเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพระยะที่ 1 และระยะที่ 2
• เอนไซม์ไซโตโครม P450
• อัตราส่วนการสกัดที่ตับ
• การกำจัดภายใน
• การกำจัดที่ถูกจำกัดด้วยการไหลเวียนของเลือดเทียบกับการกำจัดที่ถูกจำกัดด้วยความสามารถ
• การเผาผลาญยาครั้งแรก
• การขับออกทางน้ำดีและการหมุนเวียนของยาในลำไส้และตับ

Key theories

แบบจำลองการกำจัดยาที่ตับแบบผสมอย่างดี (สมดุลหลอดเลือดดำ)

Wilkinson และ Shand แสดงการกำจัดยาที่ตับเป็นฟังก์ชันของการไหลเวียนของเลือดที่ตับ สัดส่วนของยาที่ไม่จับกับโปรตีน และการกำจัดภายใน โดยแยกความแตกต่างระหว่างยาที่ถูกจำกัดด้วยการไหลเวียนของเลือด (การสกัดสูง) กับยาที่ถูกจำกัดด้วยความสามารถ (การสกัดต่ำ)

แบบจำลองการกระจายของการกำจัดยาที่ตับ

Roberts และ Rowland อธิบายการกำจัดยาที่ตับโดยใช้แบบจำลองการกระจายที่แสดงถึงการกระจายของเวลาการขนส่งเลือดผ่านตับ ซึ่งเป็นทางเลือกแทนแบบจำลองแบบผสมอย่างดีและแบบจำลองท่อขนาน

Mechanisms

ยาจะถูกเผาผลาญส่วนใหญ่โดยปฏิกิริยาระยะที่ 1 (ออกซิเดชัน รีดักชัน ไฮโดรไลซิส) ซึ่งมักจะถูกเร่งปฏิกิริยาโดยเอนไซม์ไซโตโครม P450 และปฏิกิริยาการรวมตัวระยะที่ 2 ที่เชื่อมหมู่ขั้วเพื่อเพิ่มการขับออก เมแทบอไลต์ที่เกิดขึ้นจะถูกกำจัดออกทางน้ำดีหรือปัสสาวะ การกำจัดยาที่ตับถูกควบคุมโดยการไหลเวียนของเลือดที่ตับ สัดส่วนของยาที่ไม่จับกับโปรตีน และการกำจัดภายในของเอนไซม์ที่เผาผลาญยา สำหรับยาที่มีอัตราการสกัดสูง การกำจัดยาจะใกล้เคียงกับการไหลเวียนของเลือดและถูกจำกัดด้วยการไหลเวียนของเลือด ในขณะที่ยาที่มีอัตราการสกัดต่ำ การกำจัดยาจะขึ้นอยู่กับกิจกรรมของเอนไซม์และการจับกับโปรตีนและถูกจำกัดด้วยความสามารถ แบบจำลองการกำจัดทางสรีรวิทยา รวมถึงสูตรแบบจำลองแบบผสมอย่างดี (well-stirred) และแบบจำลองการกระจาย (dispersion) เชื่อมโยงปัจจัยกำหนดเหล่านี้กับสัดส่วนของยาที่ถูกกำจัดออกในการผ่านตับเพียงครั้งเดียว

Clinical relevance

การเผาผลาญที่ตับเป็นพื้นฐานของปรากฏการณ์ first-pass effect ความผันแปรส่วนใหญ่ในการได้รับยา และเป็นพื้นฐานของปฏิกิริยาระหว่างยาหลายชนิดและความแตกต่างทางเภสัชพันธุกรรม เนื้อหานี้สรุปกลไกเหล่านี้เพื่อเป็นข้อมูลอ้างอิงทางการศึกษาและไม่ใช่แหล่งคำแนะนำเกี่ยวกับการให้ยาหรือการจัดการปฏิกิริยาระหว่างยา

Evidence & guidelines

หน่วยงานกำกับดูแลเผยแพร่คำแนะนำทางเทคนิคเกี่ยวกับการประเมินการเผาผลาญยาและปฏิกิริยาระหว่างยาที่เกิดจากการเผาผลาญยา ทฤษฎีการกำจัดยาพื้นฐานนำเสนอในตำราเภสัชจลนศาสตร์มาตรฐาน

History

ความเข้าใจทางสรีรวิทยาของการกำจัดยาที่ตับได้รับการรวบรวมในช่วงทศวรรษ 1970 เมื่อ Wilkinson และ Shand แสดงการกำจัดยาในรูปของการไหลเวียนของเลือด การจับกับโปรตีน และกิจกรรมภายใน โดยแยกความแตกต่างระหว่างยาที่ถูกจำกัดด้วยการไหลเวียนของเลือดกับยาที่ถูกจำกัดด้วยความสามารถ งานวิจัยต่อมา รวมถึงแบบจำลองการกระจายของ Roberts และ Rowland ได้ปรับปรุงวิธีการแสดงการขนส่งภายในของตับ ในขณะที่การระบุลักษณะโมเลกุลของเอนไซม์ไซโตโครม P450 ได้อธิบายความผันแปรส่วนใหญ่ในการเผาผลาญยา

Debates

แบบจำลองทางสรีรวิทยาใดที่อธิบายการกำจัดยาที่ตับได้ดีที่สุด?

แบบจำลองแบบผสมอย่างดี แบบจำลองท่อขนาน และแบบจำลองการกระจาย มีข้อสมมติฐานที่แตกต่างกันเกี่ยวกับความเข้มข้นของยาที่แตกต่างกันไปตามไซนูซอยด์ของตับ และอาจแตกต่างกันสำหรับยาที่มีการสกัดสูง การเลือกแบบจำลองยังคงเป็นการอภิปรายเชิงระเบียบวิธีในเภสัชจลนศาสตร์

Key figures

• Grant Wilkinson
• Donald Shand
• Malcolm Rowland
• Michael Roberts

Seminal works

• wilkinson-shand-1975
• roberts-rowland-1986

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างการเผาผลาญระยะที่ 1 และระยะที่ 2 คืออะไร?

ปฏิกิริยาระยะที่ 1 จะนำเข้าหรือเปิดเผยหมู่ฟังก์ชัน (เช่น โดยการออกซิเดชัน) ซึ่งมักจะผ่านเอนไซม์ไซโตโครม P450 ในขณะที่ปฏิกิริยาระยะที่ 2 จะรวมยาหรือเมแทบอไลต์เข้ากับโมเลกุลที่มีขั้วเพื่อให้ละลายน้ำได้ดีขึ้นสำหรับการขับออก

ยาที่มีการสกัดสูงคืออะไร?

ยาที่มีการสกัดสูงคือยาที่ตับกำจัดออกได้อย่างมีประสิทธิภาพมากในการผ่านครั้งเดียว ดังนั้นการกำจัดยาที่ตับจึงใกล้เคียงกับการไหลเวียนของเลือดที่ตับและมีความไวต่อการเปลี่ยนแปลงของการไหลเวียนของเลือดมากกว่ากิจกรรมของเอนไซม์