การกระจายตัวและการจับกับโปรตีน

การกระจายตัวอธิบายว่ายาเมื่อเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิตแล้ว จะมีการแบ่งตัวระหว่างเลือดกับเนื้อเยื่อต่างๆ ของร่างกายอย่างไร ยาหลายชนิดจับกับโปรตีนในพลาสมาแบบผันกลับได้ เช่น อัลบูมิน (albumin) และอัลฟ่า-1-แอซิด ไกลโคโปรตีน (alpha-1-acid glycoprotein) และเนื่องจากยาที่ไม่ได้จับกับโปรตีน (อิสระ) เท่านั้นที่สามารถผ่านเยื่อหุ้มเซลล์และออกฤทธิ์ที่เป้าหมายได้ ระดับการจับกับโปรตีนจึงส่งผลต่อทั้งการกระจายตัวและผลของยา

Definition

การกระจายตัวคือการถ่ายโอนยาแบบผันกลับได้ระหว่างระบบไหลเวียนโลหิตและเนื้อเยื่อ; ปริมาตรการกระจายตัวที่ปรากฏ (Vd) คือค่าคงที่สัดส่วนที่เชื่อมโยงปริมาณยาทั้งหมดในร่างกายกับความเข้มข้นของยาที่วัดได้ในพลาสมา การจับกับโปรตีนในพลาสมาคือการรวมตัวกันแบบผันกลับได้ของยากับโปรตีนที่หมุนเวียนอยู่ ทำให้เหลือส่วนที่ไม่จับกับโปรตีนซึ่งเป็นอิสระที่จะกระจายตัวและออกฤทธิ์

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมปัจจัยกำหนดการกระจายตัวของยา ปริมาตรการกระจายตัวที่ปรากฏ (apparent volume of distribution) ในฐานะพารามิเตอร์สรุป หลักการของการจับกับโปรตีนในพลาสมาแบบผันกลับได้ และความสัมพันธ์ระหว่างความเข้มข้นของยาอิสระกับยาทั้งหมด เป็นข้อมูลอ้างอิงและให้ความรู้ ไม่ได้ให้คำแนะนำในการให้ยาหรือการติดตามผลแบบเฉพาะบุคคล

Core questions

• ปัจจัยทางเคมีกายภาพและสรีรวิทยาใดบ้างที่ควบคุมการกระจายตัวของยา?
• ปริมาตรการกระจายตัวที่ปรากฏหมายถึงอะไรและตีความได้อย่างไร?
• การจับกับโปรตีนในพลาสมาแบบผันกลับได้มีอิทธิพลต่อความเข้มข้นของยาอิสระอย่างไร?
• เมื่อใดที่การเปลี่ยนแปลงการจับกับโปรตีนส่งผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อการได้รับยาหรือผลของยา?

Key concepts

• ปริมาตรการกระจายตัวที่ปรากฏ (Vd)
• สัดส่วนยาอิสระ (unbound fraction)
• โปรตีนในพลาสมา: อัลบูมิน (albumin) และอัลฟ่า-1-แอซิด ไกลโคโปรตีน (alpha-1-acid glycoprotein)
• สมมติฐานยาอิสระ (free drug hypothesis)
• การแบ่งตัวในเนื้อเยื่อและการละลายในไขมัน (tissue partitioning and lipophilicity)
• การกระจายตัวที่จำกัดด้วยการไหลเวียน (perfusion-limited) เทียบกับการซึมผ่าน (permeability-limited)
• อุปสรรคเลือด-สมอง (blood-brain barrier)

Mechanisms

หลังจากเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิต ยาจะกระจายตัวเข้าสู่เนื้อเยื่อด้วยอัตราที่กำหนดโดยการไหลเวียนโลหิตในแต่ละภูมิภาค และขนาดที่กำหนดโดยคุณสมบัติการละลายในไขมัน (lipophilicity) และการจับกับส่วนประกอบของพลาสมาและเนื้อเยื่อ ปริมาตรการกระจายตัวที่ปรากฏเชื่อมโยงความเข้มข้นในพลาสมากับปริมาณยาทั้งหมดในร่างกาย การจับกับเนื้อเยื่ออย่างกว้างขวางทำให้เกิด Vd ที่สูง ในขณะที่การจำกัดอยู่ในพลาสมาทำให้เกิด Vd ที่ต่ำ การจับกับโปรตีนในพลาสมาแบบผันกลับได้สร้างสมดุลระหว่างยาที่จับกับโปรตีนและยาอิสระ และเนื่องจากยาอิสระเท่านั้นที่สามารถผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ได้ สัดส่วนของยาอิสระจึงเป็นปริมาณที่มีความสำคัญทางเภสัชวิทยา สำหรับยาที่ถูกกำจัดออกด้วยอัตราการสกัดต่ำ การเปลี่ยนแปลงในการจับกับโปรตีนอาจเปลี่ยนแปลงความสัมพันธ์ระหว่างความเข้มข้นของยาทั้งหมดและความเข้มข้นของยาอิสระ

Clinical relevance

ปริมาตรการกระจายตัวและการจับกับโปรตีนช่วยอธิบายความแตกต่างในการแบ่งตัวของยา และเหตุใดความเข้มข้นรวมอาจไม่สะท้อนถึงยาที่ออกฤทธิ์ ซึ่งมีความเกี่ยวข้องกับการตีความผลการติดตามระดับยาในเลือด (therapeutic drug monitoring) ข้อมูลนี้เสนอหลักการทั่วไปเพื่อการอ้างอิงทางการศึกษา และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจในการให้ยาหรือการรักษา

Evidence & guidelines

หลักการเหล่านี้ถูกรวบรวมไว้ในตำราเภสัชจลนศาสตร์ทางคลินิกมาตรฐาน; คำแนะนำด้านการวิเคราะห์และกฎระเบียบกล่าวถึงการวัดสัดส่วนยาอิสระในการประเมินการได้รับยา

History

แนวคิดเรื่องปริมาตรการกระจายตัวที่ปรากฏและยาอิสระได้รับการพัฒนาขึ้นเมื่อเภสัชจลนศาสตร์เติบโตเป็นสาขาวิชาเชิงปริมาณ กรอบการทำงานของการกำจัดยาของ Rowland และ Benet ได้ชี้แจงว่าพารามิเตอร์การกระจายตัวและการจับกับโปรตีนเข้ากันได้อย่างไรกับการกำจัดยาในการอธิบายโปรไฟล์ความเข้มข้น-เวลา และสมมติฐานยาอิสระได้กลายเป็นหลักการจัดระเบียบที่สำคัญของการกระจายตัว

Key figures

• Malcolm Rowland
• Leslie Benet
• Thomas Tozer

Seminal works

• rowland-1973

Frequently asked questions

เหตุใดปริมาตรการกระจายตัวจึงอาจเกินปริมาณน้ำในร่างกายทั้งหมดได้?

ปริมาตรการกระจายตัวเป็นปริมาตรที่ปรากฏ ไม่ใช่ปริมาตรทางกายภาพ การจับกับเนื้อเยื่ออย่างกว้างขวางจะลดความเข้มข้นในพลาสมาเมื่อเทียบกับปริมาณยาในร่างกาย ทำให้ได้ปริมาตรที่คำนวณได้ซึ่งใหญ่กว่าช่องว่างในร่างกายจริงมาก

เหตุใดสัดส่วนยาอิสระจึงมีความสำคัญ?

เฉพาะยาอิสระเท่านั้นที่สามารถผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ เข้าถึงเป้าหมาย และถูกกำจัดออกได้ ดังนั้นความเข้มข้นของยาอิสระจึงเป็นตัวขับเคลื่อนผลทางเภสัชวิทยาโดยทั่วไป มากกว่าความเข้มข้นรวม