การกำจัดยาและการกวาดล้างยา

การกำจัดยาคือการนำยาออกจากร่างกายอย่างถาวร ซึ่งเกิดขึ้นผ่านกระบวนการเมแทบอลิซึม (ส่วนใหญ่เป็นการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพในตับ) และการขับถ่าย (ส่วนใหญ่เป็นการขับออกทางไตและทางน้ำดี) การวัดเชิงปริมาณที่สำคัญคือการกวาดล้างยา (clearance) ซึ่งหมายถึงปริมาตรของพลาสมาที่ถูกกำจัดยาออกไปอย่างมีประสิทธิภาพต่อหน่วยเวลา การกวาดล้างยา ร่วมกับปริมาตรการกระจายตัวของยา เป็นหนึ่งในสองพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์พื้นฐาน และเป็นปัจจัยหลักที่กำหนดระดับยาคงที่ที่ได้รับจากการให้ยาในอัตราที่กำหนด

Definition

การกวาดล้างยาคือค่าคงที่สัดส่วนที่เชื่อมโยงอัตราการกำจัดยากับความเข้มข้นในพลาสมา หรือกล่าวอีกนัยหนึ่งคือปริมาตรของพลาสมาที่ยาถูกกำจัดออกไปอย่างสมบูรณ์ต่อหน่วยเวลา และการกวาดล้างยารวม (total clearance) คือผลรวมของการกวาดล้างยาโดยแต่ละอวัยวะที่ทำหน้าที่กำจัดยา

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมเส้นทางการกำจัดยาของอวัยวะและเอนไซม์ แนวคิดและการรวมกันของการกวาดล้างยา ความแตกต่างระหว่างการกวาดล้างยาภายใน (intrinsic clearance) และการกวาดล้างยาของอวัยวะ (organ clearance) และอิทธิพลของการจับกับโปรตีนในพลาสมาและการไหลเวียนของเลือด หัวข้อนี้จัดอยู่ในกรอบของเภสัชจลนศาสตร์และคุณสมบัติทางเคมีกายภาพ ไม่ใช่คำแนะนำในการให้ยา

Core questions

• ยาถูกกำจัดออกจากร่างกายด้วยเส้นทางใดบ้าง?
• การกวาดล้างยาถูกนิยามอย่างไร และเหตุใดจึงเป็นพารามิเตอร์สำคัญสำหรับระดับยาคงที่?
• การกวาดล้างยาภายใน การจับกับโปรตีน และการไหลเวียนของเลือดในอวัยวะรวมกันเพื่อกำหนดการกวาดล้างยาของอวัยวะได้อย่างไร?

Key concepts

• การกวาดล้างยารวม (ทั่วร่างกาย)
• การกวาดล้างยาทางตับ
• การกวาดล้างยาทางไต
• การกวาดล้างยาภายใน
• อัตราส่วนการสกัด
• การกำจัดยาที่จำกัดโดยการไหลเวียนของเลือดเทียบกับการกำจัดยาที่จำกัดโดยความสามารถ
• การกำจัดยาแบบอันดับหนึ่งเทียบกับอันดับศูนย์ (อิ่มตัวได้)
• สัดส่วนอิสระและการจับกับไมโครโซม

Key theories

แบบจำลอง Well-stirred (สมดุลหลอดเลือดดำ) ของการกวาดล้างยาทางตับ

การกวาดล้างยาทางตับมักถูกอธิบายว่าเป็นฟังก์ชันของการไหลเวียนของเลือดในตับ สัดส่วนของยาที่ไม่จับกับโปรตีน และการกวาดล้างยาภายใน แบบจำลองนี้อธิบายว่าเหตุใดยาที่มีการสกัดสูงจึงถูกจำกัดโดยการไหลเวียนของเลือด ในขณะที่ยาที่มีการสกัดต่ำถูกจำกัดโดยการกวาดล้างยาภายในและการจับกับโปรตีน และเป็นพื้นฐานในการทำนายการกวาดล้างยาจากข้อมูลในหลอดทดลอง

Mechanisms

ยาจะถูกกำจัดออกเมื่อมีการเปลี่ยนแปลงทางเคมี (เมแทบอลิซึม) หรือถูกกำจัดออกไปทางกายภาพ (ขับถ่าย) ตับจะเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพยาหลายชนิดผ่านเอนไซม์ไซโตโครม P450 และเอนไซม์คอนจูเกต ไตจะขับถ่ายยาและเมแทบอไลต์โดยการกรอง การหลั่ง และการดูดซึมกลับ และน้ำดีก็เป็นอีกเส้นทางหนึ่ง การมีส่วนร่วมของแต่ละอวัยวะคือการกวาดล้างยาของอวัยวะนั้นๆ และเมื่อรวมกันจะได้เป็นการกวาดล้างยารวม สำหรับตับ การกวาดล้างยาอาจเกี่ยวข้องกับการไหลเวียนของเลือด สัดส่วนของยาที่ไม่จับกับโปรตีน และความสามารถในการเมแทบอลิซึมภายใน (intrinsic metabolic capacity) โดยยาที่มีการสกัดสูง (high-extraction drugs) จะถูกจำกัดโดยการไหลเวียนของเลือดเป็นหลัก ในขณะที่ยาที่มีการสกัดต่ำ (low-extraction drugs) จะไวต่อการเปลี่ยนแปลงของการจับกับโปรตีนและกิจกรรมของเอนไซม์ การกวาดล้างยาภายในที่วัดได้ในหลอดทดลอง (in vitro) จะต้องได้รับการแก้ไขสำหรับการจับที่ไม่จำเพาะในการทดสอบเพื่อทำนายพฤติกรรมในร่างกาย (in vivo) (Austin, 2002) ยาส่วนใหญ่ถูกกำจัดออกด้วยจลนพลศาสตร์อันดับหนึ่ง (first-order kinetics) แต่กระบวนการที่อิ่มตัวได้อาจทำให้เกิดการกำจัดยาแบบอันดับศูนย์ (zero-order) ซึ่งขึ้นอยู่กับขนาดยา ในยาหลายชนิด การกวาดล้างยารวมมีความแตกต่างกันอย่างมากและมีความสัมพันธ์กับคุณสมบัติทางเคมีกายภาพและการจับกับโปรตีน (Obach, 2008)

Clinical relevance

การกวาดล้างยาเป็นพารามิเตอร์ที่ควบคุมอัตราการให้ยาบำรุงรักษาที่จำเป็นเพื่อรักษาระดับยาคงที่ที่กำหนด และการเปลี่ยนแปลงในการกวาดล้างยา (เช่น การทำงานของอวัยวะหรือปฏิกิริยาระหว่างยา) จะเปลี่ยนแปลงระดับยานั้นๆ บทความนี้อธิบายแนวคิดและปัจจัยกำหนดในระดับอ้างอิง และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการให้ยาหรือการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

การประมาณค่าการกวาดล้างยาจากหลอดทดลองสู่ร่างกาย (in vitro-in vivo extrapolation) จากการทดสอบความคงตัวทางเมแทบอลิซึมเป็นส่วนมาตรฐานของการพัฒนายา โดยมีเงื่อนไขว่าต้องพิจารณาการจับในการทดสอบ (Austin, 2002) ตำราพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ของมนุษย์ได้บันทึกช่วงของค่าการกวาดล้างยาที่สังเกตได้และความสัมพันธ์ของค่าเหล่านั้น ซึ่งสนับสนุนการคาดการณ์ในระหว่างการระบุลักษณะของยาที่กำลังพัฒนา (Obach, 2008; Rowland & Tozer, 2011)

History

แนวคิดเรื่องการกวาดล้างยาถูกนำมาใช้จากสรีรวิทยาของไตเข้าสู่เภสัชจลนศาสตร์ในศตวรรษที่ยี่สิบ และได้รับการพัฒนาเป็นกรอบการทำงานที่เป็นหนึ่งเดียวที่เชื่อมโยงการไหลเวียนของเลือดในอวัยวะ การจับกับโปรตีน และความสามารถในการเมแทบอลิซึมภายใน ซึ่งได้รับการจัดระเบียบในตำราเช่น Gibaldi และ Perrier (1982) งานวิจัยในภายหลังมุ่งเน้นไปที่การทำนายการกวาดล้างยาจากข้อมูลเมแทบอลิซึมในหลอดทดลอง รวมถึงการแก้ไขสำหรับการจับในการทดสอบ (Austin, 2002) และการทำแผนที่การกวาดล้างยาในชุดข้อมูลยาขนาดใหญ่ (Obach, 2008)

Key figures

• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer
• R. Scott Obach
• Robert Austin
• Milo Gibaldi

Seminal works

• gibaldi-perrier-1982
• austin-2002
• obach-2008

Frequently asked questions

การกวาดล้างยาคืออะไร?

การกวาดล้างยาคือปริมาตรของพลาสมาที่ยาถูกกำจัดออกไปอย่างสมบูรณ์ต่อหน่วยเวลา เป็นการสรุปประสิทธิภาพโดยรวมของร่างกายในการกำจัดยา และร่วมกับปริมาตรการกระจายตัวของยา จะเป็นตัวกำหนดครึ่งชีวิตของยา

ความแตกต่างระหว่างการกวาดล้างยาภายในและการกวาดล้างยาของอวัยวะคืออะไร?

การกวาดล้างยาภายในสะท้อนถึงความสามารถในการเมแทบอลิซึมโดยธรรมชาติของเอนไซม์ในอวัยวะ โดยไม่มีข้อจำกัดจากการไหลเวียนของเลือดและการจับกับโปรตีน การกวาดล้างยาของอวัยวะคือสิ่งที่เกิดขึ้นจริงในร่างกาย ซึ่งการไหลเวียนของเลือดไปยังอวัยวะและสัดส่วนของยาที่ไม่จับกับโปรตีนก็เป็นปัจจัยจำกัดในการกำจัดยาด้วย