การกำจัดยาที่ตับ

การกำจัดยาที่ตับคือการขจัดยาออกจากร่างกายโดยตับผ่านกระบวนการเมแทบอลิซึมและการหลั่งออกทางน้ำดี ประสิทธิภาพของการกำจัดนี้วัดได้จากค่าการกวาดล้างยาที่ตับ (hepatic clearance) ซึ่งแบบจำลองทางสรีรวิทยาแสดงในรูปของปริมาณสามอย่าง ได้แก่ การไหลเวียนของเลือดที่ตับ สัดส่วนยาที่ไม่จับกับโปรตีน และความสามารถโดยธรรมชาติของตับในการเมแทบอไลซ์ยา การที่ยาจะเป็นแบบจำกัดด้วยการไหลเวียนของเลือด (flow-limited) หรือจำกัดด้วยความสามารถ (capacity-limited) ขึ้นอยู่กับการรวมกันของปัจจัยเหล่านี้

Definition

การกำจัดยาที่ตับคือการขจัดยาออกจากร่างกายโดยตับอย่างถาวรผ่านกระบวนการเมแทบอลิซึมและการขับออกทางน้ำดี ซึ่งวัดปริมาณได้ด้วยค่าการกวาดล้างยาที่ตับ และอธิบายทางสรีรวิทยาโดยการไหลเวียนของเลือดที่ตับ สัดส่วนยาที่ไม่จับกับโปรตีน และการกวาดล้างโดยธรรมชาติ (intrinsic clearance)

Scope

บทความนี้ครอบคลุมแบบจำลองทางสรีรวิทยาของการกวาดล้างยาที่ตับ อัตราการสกัด (extraction ratio) และแนวคิดการผ่านครั้งแรก (first-pass concept) บทบาทของเอนไซม์ที่ใช้ในการเมแทบอไลซ์ยาและตัวขนส่งยาเข้าสู่เซลล์ตับ (hepatic uptake transporters) รวมถึงปัจจัยที่จำกัดการกวาดล้างยา บทความนี้ถือว่าการกำจัดยาที่ตับเป็นกระบวนการทางเภสัชจลนศาสตร์เพื่อการอ้างอิงเท่านั้น ไม่ใช่แนวทางการให้ยาสำหรับผู้ป่วยโรคตับ

Core questions

• การไหลเวียนของเลือดที่ตับ การจับกับโปรตีน และการกวาดล้างโดยธรรมชาติ ร่วมกันกำหนดการกวาดล้างยาที่ตับได้อย่างไร?
• อะไรคือความแตกต่างระหว่างยาที่มีอัตราการสกัดสูง (จำกัดด้วยการไหลเวียน) กับยาที่มีอัตราการสกัดต่ำ (จำกัดด้วยความสามารถ)?
• แบบจำลอง 'well-stirred' และ 'parallel-tube' ของตับแตกต่างกันอย่างไรในการทำนาย?
• ตัวขนส่งยาเข้าสู่เซลล์ตับและเอนไซม์เมแทบอลิซึมร่วมกันควบคุมการกำจัดยาได้อย่างไร?

Key concepts

• การกวาดล้างยาที่ตับ
• อัตราการสกัด
• เมแทบอลิซึมแบบผ่านครั้งแรก
• การกวาดล้างโดยธรรมชาติ
• การกำจัดยาแบบจำกัดด้วยการไหลเวียนเทียบกับจำกัดด้วยความสามารถ
• ตัวขนส่งยาเข้าสู่เซลล์ตับ
• การจับกับโปรตีน

Key theories

แบบจำลอง well-stirred (สมดุลหลอดเลือดดำ) ของการกวาดล้างยาที่ตับ

ตับถูกพิจารณาว่าเป็นช่องเดียวที่ผสมกันอย่างดี ซึ่งความเข้มข้นของยาที่ขับเคลื่อนเมแทบอลิซึมเท่ากับความเข้มข้นของยาที่ไม่จับกับโปรตีนที่ออกจากอวัยวะ ทำให้การกวาดล้างยาที่ตับเป็นฟังก์ชันของการไหลเวียนของเลือด สัดส่วนยาที่ไม่จับกับโปรตีน และการกวาดล้างโดยธรรมชาติ

แบบจำลอง parallel-tube (ไซนูซอยด์) ของการกวาดล้างยาที่ตับ

ตับถูกจำลองเป็นชุดของท่อขนานกันซึ่งความเข้มข้นของยาลดลงจากทางเข้าสู่ทางออก ซึ่งทำนายความไวของการกวาดล้างยาต่อการเปลี่ยนแปลงในการไหลเวียนและการกวาดล้างโดยธรรมชาติที่แตกต่างกันเล็กน้อยจากแบบจำลอง well-stirred

Mechanisms

เลือดที่เข้าสู่ตับจะนำพายาที่อาจถูกดูดซึมเข้าสู่เซลล์ตับ (มักจะโดยตัวขนส่งยาเข้าสู่เซลล์ เช่น OATP1B1) ถูกเมแทบอไลซ์โดยเอนไซม์ที่ใช้ในการเมแทบอไลซ์ยา และถูกหลั่งออกสู่น้ำดี แบบจำลองการกวาดล้างทางสรีรวิทยารวมปัจจัยกำหนดสามประการ ได้แก่ การไหลเวียนของเลือดที่ตับ สัดส่วนยาที่ไม่จับกับโปรตีน และการกวาดล้างโดยธรรมชาติ (ความสามารถในการเมแทบอไลซ์หากไม่มีข้อจำกัดในการเข้าถึง) เข้าไปในอัตราการสกัด ซึ่งเป็นสัดส่วนของยาที่ถูกกำจัดออกในการผ่านครั้งเดียว สำหรับยาที่มีอัตราการสกัดสูง การกวาดล้างยาจะเข้าใกล้และถูกจำกัดโดยการไหลเวียนของเลือด ดังนั้นการเปลี่ยนแปลงในกิจกรรมของเอนไซม์หรือการจับกับโปรตีนจึงมีผลน้อยมาก สำหรับยาที่มีอัตราการสกัดต่ำ การกวาดล้างยาจะถูกจำกัดโดยการกวาดล้างโดยธรรมชาติและสัดส่วนยาที่ไม่จับกับโปรตีน ดังนั้นการเหนี่ยวนำหรือการยับยั้งเอนไซม์และการเปลี่ยนแปลงในการจับกับโปรตีนจึงมีผลอย่างมาก ยาที่เข้าสู่ตับก่อนที่จะเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิตอาจผ่านกระบวนการเมแทบอลิซึมแบบผ่านครั้งแรกอย่างกว้างขวาง ซึ่งลดปริมาณยาที่พร้อมใช้งาน

Clinical relevance

การกำจัดยาที่ตับอธิบายว่าทำไมยาบางชนิดจึงมีการสูญเสียยาแบบผ่านครั้งแรกจำนวนมาก ทำไมการยับยั้งหรือการเหนี่ยวนำเอนไซม์จึงเปลี่ยนแปลงการได้รับยาเป็นหลักสำหรับยาที่มีอัตราการสกัดต่ำ และทำไมโรคตับจึงเปลี่ยนแปลงการจัดการยา หัวข้อนี้สนับสนุนการตีความการศึกษาทางเภสัชจลนศาสตร์และการศึกษาปฏิกิริยาระหว่างยา โดยอธิบายกลไกเพื่อการอ้างอิงและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการให้ยาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

กรอบแนวคิดการกวาดล้างทางสรีรวิทยาตั้งอยู่บนการวิเคราะห์พื้นฐานของ Wilkinson และ Shand และของ Pang และ Rowland ซึ่งได้กำหนดอัตราการสกัดและแบบจำลองตับที่แข่งขันกัน บทบาทของตัวขนส่งยาเข้าสู่เซลล์ตับ เช่น OATP1B1 ได้รับการทบทวนโดย Niemi และคณะ และวิธีการประมาณค่าการกวาดล้างโดยธรรมชาติในหลอดทดลอง รวมถึงการแก้ไขสำหรับการจับกับไมโครโซม ได้รับการกล่าวถึงโดย Austin และคณะ

History

มุมมองสมัยใหม่ของการกำจัดยาที่ตับเกิดขึ้นในปี 1975 เมื่อ Wilkinson และ Shand ได้ปรับกรอบการกำจัดยาที่ตับในแง่ของการไหลเวียน การจับกับโปรตีน และการกวาดล้างโดยธรรมชาติ และในปี 1977 เมื่อ Pang และ Rowland ได้กำหนดแบบจำลอง well-stirred และ parallel-tube อย่างเป็นทางการ ตั้งแต่ทศวรรษ 1990 เป็นต้นมา การจำแนกลักษณะโมเลกุลของเอนไซม์ cytochrome P450 และตัวขนส่งยาที่ตับได้เพิ่มชั้นกลไกให้กับแบบจำลองทางสรีรวิทยาเหล่านี้

Debates

แบบจำลองทางสรีรวิทยาของตับใดที่ทำนายการกวาดล้างยาที่ตับได้ดีที่สุด?

แบบจำลอง well-stirred และ parallel-tube ทำนายการตอบสนองของการกวาดล้างยาต่อการเปลี่ยนแปลงในการไหลเวียน การจับกับโปรตีน และการกวาดล้างโดยธรรมชาติที่แตกต่างกัน โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับยาที่มีอัตราการสกัดสูง และแบบจำลองใดที่เหมาะสมที่สุดยังคงเป็นประเด็นถกเถียงทางระเบียบวิธีวิจัย

Key figures

• Grant Wilkinson
• K. Sandy Pang
• Malcolm Rowland
• Mikko Niemi

Seminal works

• wilkinson-shand-1975
• pang-rowland-1977
• rowland-tozer-2011

Frequently asked questions

ยาที่มีอัตราการสกัดสูงคืออะไร?

เป็นยาที่ตับกำจัดออกได้อย่างมีประสิทธิภาพมากในการผ่านครั้งเดียว ดังนั้นการกวาดล้างยาที่ตับจึงถูกจำกัดเป็นหลักโดยความเร็วที่เลือดนำพายาไปยังตับมากกว่ากิจกรรมของเอนไซม์

ทำไมการยับยั้งเอนไซม์จึงส่งผลต่อยาบางชนิดมากกว่ายาชนิดอื่น?

การยับยั้งเมแทบอลิซึมส่วนใหญ่จะเปลี่ยนแปลงการกวาดล้างยาสำหรับยาที่มีอัตราการสกัดต่ำ (จำกัดด้วยความสามารถ) ซึ่งการกวาดล้างยาขึ้นอยู่กับกิจกรรมเมแทบอลิซึมโดยธรรมชาติ; ยาที่มีอัตราการสกัดสูงถูกจำกัดโดยการไหลเวียนของเลือดและมีความไวต่อการเปลี่ยนแปลงดังกล่าวไม่มากนัก