ประเภทของตัวรับและกลไกการส่งสัญญาณผ่านโปรตีนจี

ตัวรับยาแบ่งออกเป็นกลุ่มใหญ่ๆ ไม่กี่กลุ่มตามโครงสร้างและการทำงาน ซึ่งแต่ละกลุ่มมีรูปแบบการส่งสัญญาณที่เป็นลักษณะเฉพาะ กลุ่มที่ใหญ่ที่สุดและมีการใช้ยามากที่สุดคือกลุ่มตัวรับที่จับคู่กับโปรตีนจี (GPCR) ซึ่งมีโครงสร้างแบบเจ็ดส่วนที่พาดผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ (seven-transmembrane architecture) ทำหน้าที่เชื่อมโยงการจับของลิแกนด์เข้ากับโปรตีนจีภายในเซลล์และสารส่งสัญญาณตัวที่สอง (second messengers) ส่วนกลุ่มหลักอื่นๆ ได้แก่ ช่องไอออนที่มีลิแกนด์เป็นตัวเปิด (ligand-gated ion channels) ตัวรับที่เชื่อมโยงกับเอนไซม์ (kinase) และตัวรับนิวเคลียร์ภายในเซลล์

Definition

เภสัชวิทยาของตัวรับคือการศึกษาประเภทโครงสร้างของตัวรับยาและกลไกการส่งสัญญาณ โดยเฉพาะอย่างยิ่งกลไกการส่งสัญญาณแบบลูกโซ่ของตัวรับที่จับคู่กับโปรตีนจี ซึ่งการกระตุ้นตัวรับจะถูกเปลี่ยนเป็นการตอบสนองของเซลล์และทางสรีรวิทยา

Scope

หัวข้อนี้สำรวจกลุ่มตัวรับหลักๆ และตรรกะการส่งสัญญาณ โดยเน้นที่ GPCRs และการส่งสัญญาณผ่านโปรตีนจี ครอบคลุมการจำแนกประเภทตัวรับ วงจรโปรตีนจีและสารส่งสัญญาณตัวที่สอง ความแตกต่างด้านเวลาของการส่งสัญญาณแบบไอออนโนโทรปิกที่รวดเร็วและเมตาโบโทรปิกที่ช้ากว่า รวมถึงแนวคิดต่างๆ เช่น การปรับเปลี่ยนแบบอัลโลสเตอริก (allosteric modulation) การออกฤทธิ์แบบลำเอียง (biased agonism) และการลดความไว (desensitisation) นี่คือข้อมูลอ้างอิงเชิงกลไก ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• กลุ่มตัวรับหลักๆ มีอะไรบ้างและแตกต่างกันอย่างไร?
• ตัวรับที่จับคู่กับโปรตีนจีส่งสัญญาณผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ได้อย่างไร?
• สารส่งสัญญาณตัวที่สองใดที่นำสัญญาณเข้าสู่เซลล์?
• เหตุใดตัวรับช่องไอออนจึงออกฤทธิ์ภายในไม่กี่มิลลิวินาที ในขณะที่ GPCRs และตัวรับนิวเคลียร์ออกฤทธิ์ช้ากว่า?
• การออกฤทธิ์แบบลำเอียงและการปรับเปลี่ยนแบบอัลโลสเตอริกคืออะไร และมีความสำคัญต่อการออกแบบยาอย่างไร?

Key concepts

• กลุ่มตัวรับ (GPCR, ช่องไอออนที่มีลิแกนด์เป็นตัวเปิด, ตัวรับที่เชื่อมโยงกับไคเนส, ตัวรับนิวเคลียร์)
• โครงสร้างแบบเจ็ดส่วนที่พาดผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ (7TM)
• โปรตีนจีแบบเฮเทอโรไตรเมอร์ (Gs, Gi, Gq)
• สารส่งสัญญาณตัวที่สอง (cAMP, IP3, ไดอะซิลกลีเซอรอล, แคลเซียม)
• การส่งสัญญาณแบบไอออนโนโทรปิกเทียบกับเมตาโบโทรปิก
• การปรับเปลี่ยนแบบอัลโลสเตอริกและการออกฤทธิ์แบบลำเอียง
• การลดความไวของตัวรับและการนำเข้าสู่เซลล์

Key theories

สารเชิงซ้อนสามส่วนและการคัดเลือกโครงสร้าง

การกระตุ้น GPCR อธิบายได้ด้วยสมดุลระหว่างลิแกนด์ ตัวรับ และโปรตีนจี ซึ่งสารกระตุ้นจะทำให้โครงสร้างตัวรับที่ออกฤทธิ์มีความเสถียรมากขึ้น การขยายแบบจำลองนี้อธิบายถึงการออกฤทธิ์แบบต่อเนื่อง การออกฤทธิ์แบบผกผัน และการส่งสัญญาณแบบลำเอียง

Mechanisms

ตัวรับถูกจัดกลุ่มตามวิธีการส่งสัญญาณ ช่องไอออนที่มีลิแกนด์เป็นตัวเปิด (ตัวรับไอออนโนโทรปิก) จะเปิดช่องภายในไม่กี่มิลลิวินาทีหลังการจับ ทำให้เกิดการส่งสัญญาณประสาทแบบรวดเร็ว GPCRs (ตัวรับเมตาโบโทรปิก, ตัวรับแบบเจ็ดส่วนที่พาดผ่านเยื่อหุ้มเซลล์) จะจับคู่การจับของสารกระตุ้น (agonist) เข้ากับโปรตีนจีแบบเฮเทอโรไตรเมอร์ (heterotrimeric G-protein) ซึ่งหน่วยย่อยอัลฟาและเบต้า-แกมมาจะปรับการทำงานของเอนไซม์และช่องสัญญาณ: Gs กระตุ้นและ Gi ยับยั้งอะดีนิลไซเคลส (adenylyl cyclase) เพื่อกำหนดระดับไซคลิกเอเอ็มพี (cyclic AMP) ในขณะที่ Gq กระตุ้นฟอสโฟไลเปสซี (phospholipase C) เพื่อสร้างอิโนซิทอลไตรฟอสเฟต (inositol trisphosphate) และไดอะซิลกลีเซอรอล (diacylglycerol) และปล่อยแคลเซียมภายในเซลล์ ตัวรับที่เชื่อมโยงกับไคเนสจะส่งสัญญาณโดยกลไกการฟอสโฟรีเลชันแบบลูกโซ่ และตัวรับนิวเคลียร์จะจับกับลิแกนด์ที่ชอบไขมันภายในเซลล์และทำหน้าที่เป็นปัจจัยการถอดรหัสที่ถูกควบคุมโดยลิแกนด์เป็นเวลาหลายชั่วโมง Kenakin และ Miller อธิบายว่า GPCRs เป็นโปรตีนที่มีความยืดหยุ่นทางโครงสร้าง ซึ่งลิแกนด์สามารถทำให้เกิดสภาวะที่ออกฤทธิ์ที่แตกต่างกันได้ ซึ่งเป็นพื้นฐานของการปรับเปลี่ยนแบบอัลโลสเตอริกและการออกฤทธิ์แบบลำเอียง การกระตุ้นอย่างต่อเนื่องจะกระตุ้นให้เกิดการลดความไวและการนำเข้าสู่เซลล์ (internalisation) ซึ่งจำกัดและปรับเปลี่ยนการตอบสนอง

Clinical relevance

ยาที่วางตลาดจำนวนมากออกฤทธิ์ผ่าน GPCRs และกลุ่มตัวรับอื่นๆ ดังนั้นการทำความเข้าใจประเภทของการส่งสัญญาณจึงช่วยอธิบายว่าทำไมยาจึงมีรูปแบบผลกระทบและระยะเวลาการออกฤทธิ์ที่เฉพาะเจาะจง ข้อมูลนี้เป็นเชิงพรรณนาและให้ความรู้ และไม่ได้ให้คำแนะนำในการรักษาหรือการให้ยา

Evidence & guidelines

การตั้งชื่อและการจำแนกประเภทของตัวรับเป็นไปตามกรอบงานของ IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology และคำศัพท์ทางเภสัชวิทยาเชิงปริมาณของ IUPHAR รายละเอียดเชิงกลไกได้ถูกรวบรวมไว้ในเอกสารอ้างอิงทางเภสัชวิทยามาตรฐาน

History

การวิเคราะห์ทางชีวเคมีของการส่งสัญญาณผ่านโปรตีนจีโดย Rodbell และ Gilman ในช่วงทศวรรษ 1970-1980 และการโคลนและการระบุโครงสร้างของตัวรับอะดรีเนอร์จิกและ GPCRs อื่นๆ โดย Lefkowitz และ Kobilka ได้สร้างภาพโมเลกุลของการส่งสัญญาณของตัวรับ ความก้าวหน้าเหล่านี้ ซึ่งได้รับการยอมรับด้วยรางวัลโนเบลในปี 1994 และ 2012 ได้เปลี่ยนเภสัชวิทยาของตัวรับจากวิทยาศาสตร์เชิงปรากฏการณ์ไปสู่วิทยาศาสตร์เชิงโมเลกุล และเป็นรากฐานของแนวคิดสมัยใหม่ของการส่งสัญญาณแบบอัลโลสเตอริกและแบบลำเอียง

Debates

การออกฤทธิ์แบบลำเอียงสามารถนำไปสู่ยาที่ปลอดภัยยิ่งขึ้นได้หรือไม่?

ลิแกนด์ที่เลือกกระตุ้นบางวิถีปลายน้ำของตัวรับในขณะที่ละเว้นวิถีอื่น ๆ สัญญาว่าจะแยกการส่งสัญญาณเชิงบำบัดออกจากผลข้างเคียง แต่การเปลี่ยนการส่งสัญญาณแบบลำเอียงในห้องปฏิบัติการให้เป็นประโยชน์ทางคลินิกที่เชื่อถือได้ยังคงเป็นที่ถกเถียงกันอยู่

Key figures

• Robert Lefkowitz
• Brian Kobilka
• Alfred Gilman
• Martin Rodbell
• Terry Kenakin

Seminal works

• kenakin-2010
• gronemeyer-2004
• neubig-2003

Frequently asked questions

อะไรทำให้ตัวรับที่จับคู่กับโปรตีนจีเป็นเป้าหมายยาที่พบบ่อย?

GPCRs เป็นกลุ่มตัวรับที่ใหญ่ที่สุด อยู่ที่ผิวเซลล์ที่ยาเข้าถึงได้ และควบคุมระบบสรีรวิทยาหลายอย่างผ่านการส่งสัญญาณสารส่งสัญญาณตัวที่สองที่หลากหลาย ซึ่งทำให้เป็นเป้าหมายที่เข้าถึงได้และมีผลกระทบสูง

ช่องไอออนที่มีลิแกนด์เป็นตัวเปิดแตกต่างจาก GPCR อย่างไร?

ช่องไอออนที่มีลิแกนด์เป็นตัวเปิดจะเปิดช่องโดยตรงภายในไม่กี่มิลลิวินาทีหลังการจับ (การส่งสัญญาณแบบไอออนโนโทรปิกที่รวดเร็ว) ในขณะที่ GPCR ทำงานทางอ้อมผ่านโปรตีนจีและสารส่งสัญญาณตัวที่สองในช่วงเวลาที่ช้ากว่า (การส่งสัญญาณแบบเมตาโบโทรปิก)