เภสัชพลศาสตร์และกลไกการออกฤทธิ์ของยา
เภสัชพลศาสตร์คือการศึกษาว่ายาออกฤทธิ์ต่อร่างกายอย่างไร: เป้าหมายระดับโมเลกุลที่ยาเข้าจับ, วิธีที่การจับนั้นถูกเปลี่ยนเป็นการตอบสนองทางชีวภาพ, และความสัมพันธ์เชิงปริมาณระหว่างความเข้มข้นของยากับขนาดของการตอบสนอง เภสัชพลศาสตร์เป็นแนวคิดคู่ขนานกับเภสัชจลนศาสตร์ (สิ่งที่ร่างกายทำต่อยา) และเป็นรากฐานของคำศัพท์เชิงกลไก เช่น ตัวรับ, การกระตุ้น, การยับยั้ง, ความแรง, ประสิทธิภาพ, และความจำเพาะ ซึ่งเป็นพื้นฐานของเคมีทางการแพทย์และการออกแบบยาอย่างมีเหตุผล
Definition
เภสัชพลศาสตร์เป็นสาขาหนึ่งของเภสัชวิทยาที่เกี่ยวข้องกับผลกระทบทางชีวเคมี, ระดับเซลล์, และทางสรีรวิทยาของยา รวมถึงกลไกการออกฤทธิ์ของยา ตลอดจนความสัมพันธ์ระหว่างความเข้มข้นของยา ณ ตำแหน่งที่ออกฤทธิ์กับผลลัพธ์ที่เกิดขึ้น
Scope
ส่วนนี้จะแนะนำผู้อ่านเกี่ยวกับวิธีการที่ยาออกฤทธิ์ในระดับโมเลกุลและระดับระบบ ครอบคลุมถึงประเภทเป้าหมายหลัก (ตัวรับ, เอนไซม์, ช่องไอออน, ตัวขนส่ง), เหตุการณ์การจับที่เริ่มต้นการออกฤทธิ์, กลไกการส่งสัญญาณและการยับยั้งที่ตามมา, ความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยากับการตอบสนองที่ใช้ในการวัดปริมาณการออกฤทธิ์ของยา, และการแลกเปลี่ยนระหว่างความจำเพาะกับความเป็นพิษที่แยกผลการรักษาออกจากอันตราย เนื้อหาโดยละเอียดอยู่ในหัวข้อลูก; รายการนี้เป็นแผนที่ ไม่ใช่คู่มือ และมีวัตถุประสงค์เพื่อการศึกษาอ้างอิงมากกว่าการให้คำแนะนำ
Sub-topics
Core questions
- ยาจับกับเป้าหมายโมเลกุลใด และจับแน่นเพียงใด?
- การจับกับเป้าหมายถูกเปลี่ยนเป็นการตอบสนองทางชีวภาพที่วัดผลได้อย่างไร?
- ขนาดของผลกระทบแตกต่างกันไปตามขนาดยาหรือความเข้มข้นอย่างไร?
- อะไรคือความแตกต่างระหว่างความแรงกับประสิทธิภาพ และการกระตุ้นกับการต้าน?
- ทำไมยาจึงออกฤทธิ์จำเพาะต่อเป้าหมายที่ต้องการ แทนที่จะก่อให้เกิดความเป็นพิษในวงกว้าง?
Key concepts
- เป้าหมายของยา (ตัวรับ, เอนไซม์, ช่องไอออน, ตัวขนส่ง)
- ความสัมพันธ์และการจับ
- สารกระตุ้น (agonist), สารต้าน (antagonist), สารกระตุ้นบางส่วน (partial agonist), สารกระตุ้นผกผัน (inverse agonist)
- ความแรง (EC50) และประสิทธิภาพ (Emax)
- ความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยากับการตอบสนอง
- ความจำเพาะและดัชนีการรักษา
- การปรับเปลี่ยนแบบอัลโลสเตอริกและการเลือกสรรการทำงาน
Key theories
- ทฤษฎีการจับกับตัวรับ
- ผลของยาเกี่ยวข้องกับสัดส่วนของตัวรับที่ยาเข้าจับ ซึ่งจำลองโดยการจับแบบมวล-การกระทำ; กรอบการทำงานแบบคลาสสิกนี้เชื่อมโยงความเข้มข้น, ความสัมพันธ์, และการตอบสนอง และเป็นพื้นฐานของแนวคิดเรื่องความแรงและการต้าน
- แบบจำลองการทำงาน (ประสิทธิภาพ) ของการกระตุ้น
- แบบจำลองการทำงานของ Black และ Leff แยกความสัมพันธ์ของยาต่อตัวรับออกจากประสิทธิภาพ (ความสามารถในการสร้างการตอบสนองเมื่อจับแล้ว) ซึ่งอธิบายว่าทำไมการจับเพียงอย่างเดียวจึงไม่สามารถทำนายผลได้ และเป็นพื้นฐานเชิงปริมาณสำหรับการเปรียบเทียบสารกระตุ้น
Mechanisms
ยาออกฤทธิ์โดยการจับกับเป้าหมายระดับมหโมเลกุล ซึ่งส่วนใหญ่เป็นตัวรับ, เอนไซม์, ช่องไอออน, หรือตัวขนส่ง การจับถูกควบคุมโดยความเข้ากันได้ทางโมเลกุลและความสัมพันธ์ และผลของการจับขึ้นอยู่กับเป้าหมาย: สารกระตุ้น (agonist) ที่ตัวรับจะกระตุ้นการส่งสัญญาณ, สารต้าน (antagonist) จะยับยั้งสัญญาณภายในร่างกาย, สารยับยั้งเอนไซม์จะลดอัตราการเร่งปฏิกิริยา, และลิแกนด์ของช่องหรือตัวขนส่งจะเปลี่ยนแปลงการไหลของไอออนหรือสารละลาย การจับกับตัวรับและประสิทธิภาพภายในของยาจะร่วมกันกำหนดขนาดของการตอบสนอง ซึ่งสรุปได้ด้วยกราฟความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยากับการตอบสนอง ความจำเพาะ – ความชอบของยาต่อเป้าหมายที่ต้องการมากกว่าเป้าหมายอื่นที่เกี่ยวข้อง – เป็นตัวกำหนดช่องว่างระหว่างผลการรักษากับความเป็นพิษที่เกี่ยวข้องกับขนาดยา Overington และคณะได้จัดหมวดหมู่กลุ่มเป้าหมายระดับโมเลกุลจำนวนน้อยที่ครอบคลุมยาที่ได้รับการอนุมัติส่วนใหญ่ ซึ่งแสดงให้เห็นว่ากลไกไม่กี่ประเภทเป็นพื้นฐานของยาบำบัดส่วนใหญ่
Clinical relevance
หลักการเภสัชพลศาสตร์อธิบายว่าทำไมยาจึงมีความแรงต่างกัน ทำไมบางชนิดจึงยับยั้งและบางชนิดจึงกระตุ้นวิถีการทำงาน และทำไมความจำเพาะจึงมีความสำคัญต่อความสมดุลระหว่างประโยชน์และอันตราย หลักการเหล่านี้เป็นรากฐานในการตีความว่ายาถูกจำแนกและเปรียบเทียบกันอย่างไร รายการนี้อธิบายกลไกการออกฤทธิ์ในภาพรวม และไม่ใช่แหล่งข้อมูลสำหรับการให้ยาหรือคำแนะนำการรักษาเฉพาะบุคคล
Evidence & guidelines
คำศัพท์และหลักการเชิงปริมาณของเภสัชพลศาสตร์ได้รับการกำหนดมาตรฐานโดยรายงานการตั้งชื่อของ International Union of Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR) และหลักการเชิงกลไกได้รับการรวบรวมไว้ในตำราเภสัชวิทยามาตรฐาน เช่น Goodman & Gilman และ Rang and Dale
History
เภสัชพลศาสตร์พัฒนามาจากแนวคิดเรื่องตัวรับที่ Langley และ Ehrlich เสนอขึ้นในช่วงเปลี่ยนศตวรรษที่ 20 และได้รับการจัดรูปแบบอย่างเป็นทางการผ่านทฤษฎีการจับของ Clark และแนวคิดเรื่องประสิทธิภาพของ Stephenson งานของ James Black ในการออกแบบยาโดยอิงตัวรับและแบบจำลองการทำงานของการกระตุ้นได้วางรากฐานเชิงปริมาณให้กับสาขาวิชานี้ และคณะกรรมการตั้งชื่อของ IUPHAR ที่สืบทอดกันมาได้กำหนดมาตรฐานคำศัพท์และสัญลักษณ์ที่ใช้กันอยู่ในปัจจุบันทั่วทั้งสาขาวิชา
Key figures
- James Black
- Terry Kenakin
- Arthur Christopoulos
- Richard Neubig
Related topics
Seminal works
- neubig-2003
- kenakin-2010
- overington-2006
Frequently asked questions
- เภสัชพลศาสตร์แตกต่างจากเภสัชจลนศาสตร์อย่างไร?
- เภสัชพลศาสตร์ศึกษาว่ายาออกฤทธิ์ต่อร่างกายอย่างไร – เป้าหมาย, กลไก, และความสัมพันธ์ระหว่างความเข้มข้นกับผลกระทบ – ในขณะที่เภสัชจลนศาสตร์ศึกษาว่าร่างกายทำอะไรกับยาผ่านการดูดซึม, การกระจายตัว, การเผาผลาญ, และการขับถ่าย
- เป้าหมายโมเลกุลหลักของยาคืออะไร?
- ยาโดยส่วนใหญ่จะออกฤทธิ์ต่อเป้าหมายหลักสี่ประเภท ได้แก่ ตัวรับ, เอนไซม์, ช่องไอออน, และตัวขนส่ง โดยมีกลุ่มเป้าหมายจำนวนน้อยที่ครอบคลุมยาที่ได้รับการอนุมัติส่วนใหญ่