พิษวิทยาการเจริญและการสืบพันธุ์

การศึกษาพิษวิทยาการเจริญและการสืบพันธุ์ (DART) คือการศึกษาว่าการสัมผัสสารเคมีและยาเป็นอันตรายต่อภาวะเจริญพันธุ์ การตั้งครรภ์ และสิ่งมีชีวิตที่กำลังพัฒนาอย่างไร ตั้งแต่เซลล์สืบพันธุ์ไปจนถึงตัวอ่อน ทารกในครรภ์ และการเจริญเติบโตหลังคลอด แนวคิดสำคัญคือสิ่งมีชีวิตที่กำลังพัฒนามีความแตกต่างเชิงคุณภาพจากสิ่งมีชีวิตที่โตเต็มวัย: ช่วงเวลาของการสัมผัสอาจมีความสำคัญมากกว่าปริมาณ และสารที่ไม่เป็นอันตรายต่อมารดาอาจเปลี่ยนแปลงลูกหลานได้อย่างถาวร

Definition

พิษวิทยาการเจริญและการสืบพันธุ์คือการศึกษาผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์ของสารแปลกปลอม (xenobiotics) ต่อการสืบพันธุ์และต่อสิ่งมีชีวิตที่กำลังพัฒนา ซึ่งรวมถึงความผิดปกติของโครงสร้าง การเจริญเติบโตช้า ความบกพร่องในการทำงาน และการเสียชีวิต โดยความอ่อนแอต่อสารพิษขึ้นอยู่กับระยะพัฒนาการ ณ เวลาที่สัมผัสอย่างมาก

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงการเกิดความผิดปกติแต่กำเนิด (teratogenesis) (ความผิดปกติของโครงสร้าง) พิษวิทยาพัฒนาการด้านการทำงานและพฤติกรรม และผลกระทบต่อภาวะเจริญพันธุ์และการสืบพันธุ์ โดยกล่าวถึงหลักการที่ควบคุมความอ่อนแอต่อสารพิษ โดยเฉพาะอย่างยิ่งช่วงเวลาวิกฤตและความขึ้นอยู่กับระยะพัฒนาการ และเหตุการณ์ทางประวัติศาสตร์ที่ก่อตั้งสาขาวิชานี้ขึ้นมา อธิบายกลไกและหลักฐาน และไม่ใช่แหล่งข้อมูลสำหรับคำแนะนำยาหรือการสัมผัสสารเฉพาะสำหรับการตั้งครรภ์

Core questions

• เหตุใดช่วงเวลาของการสัมผัสสารในระหว่างการพัฒนาจึงมักมีความสำคัญมากกว่าขนาดของสาร?
• อะไรคือสิ่งที่แยกความแตกต่างระหว่างสารที่ก่อให้เกิดความผิดปกติแต่กำเนิดกับสารที่เป็นพิษต่อมารดาเท่านั้น?
• ความบกพร่องในการทำงานและพฤติกรรมเกิดขึ้นได้อย่างไรจากการสัมผัสสารที่ไม่ได้ทำให้เกิดความผิดปกติที่มองเห็นได้?
• ความเสี่ยงต่อพัฒนาการของมนุษย์อนุมานได้อย่างไรเมื่อข้อมูลส่วนใหญ่มาจากการศึกษาในสัตว์?

Key concepts

• สารที่ก่อให้เกิดความผิดปกติแต่กำเนิด (Teratogen)
• ช่วงเวลาวิกฤต (อ่อนแอ) ของการพัฒนา
• ความขึ้นอยู่กับระยะพัฒนาการของความอ่อนแอต่อสารพิษ
• พิษวิทยาพัฒนาการด้านการทำงานและพฤติกรรม
• ความเป็นพิษต่อมารดาเทียบกับความเป็นพิษต่อพัฒนาการ
• ความเป็นพิษต่อระบบสืบพันธุ์ (ภาวะเจริญพันธุ์, เซลล์สืบพันธุ์)

Key theories

หลักการของวิลสันว่าด้วยการเกิดความผิดปกติแต่กำเนิด

เจมส์ วิลสันได้กำหนดหลักการพื้นฐานที่ระบุว่าความอ่อนแอต่อสารที่ก่อให้เกิดความผิดปกติแต่กำเนิดขึ้นอยู่กับพันธุกรรมของตัวอ่อนและระยะพัฒนาการ ณ เวลาที่สัมผัส ว่าสารที่ก่อให้เกิดความผิดปกติแต่กำเนิดออกฤทธิ์ผ่านกลไกเฉพาะต่อเซลล์ที่กำลังพัฒนา และการแสดงออกจะเพิ่มขึ้นจากไม่มีผลไปจนถึงความผิดปกติและการเสียชีวิตเมื่อปริมาณเพิ่มขึ้น

Mechanisms

ในระหว่างการสร้างอวัยวะ ตัวอ่อนจะผ่านช่วงเวลาสั้นๆ ที่เฉพาะเจาะจงกับระยะพัฒนาการ ซึ่งโครงสร้างบางอย่างกำลังก่อตัวขึ้น การสัมผัสในช่วงเวลานั้นอาจรบกวนการก่อตัวของโครงสร้างนั้น ในขณะที่การสัมผัสแบบเดียวกันนี้ในช่วงเวลาที่เร็วกว่าหรือช้ากว่านั้นมีผลเพียงเล็กน้อย ดังนั้น ความอ่อนแอต่อสารพิษจึงขึ้นอยู่กับช่วงเวลาของการพัฒนาพอๆ กับปริมาณ กลไกต่างๆ ได้แก่ การรบกวนการเพิ่มจำนวนเซลล์ การเคลื่อนย้าย การเปลี่ยนแปลงสภาพ และการตายของเซลล์แบบมีโปรแกรม การรบกวนวิถีการส่งสัญญาณ และการบาดเจ็บจากอนุมูลอิสระหรือหลอดเลือด ตัวอย่างที่เป็นแบบฉบับคือยาธาลิโดไมด์ ซึ่งช่วงเวลาของการสัมผัสในระหว่างการพัฒนาของแขนขาทำให้เกิดความผิดปกติของการลดขนาดแขนขาที่โดดเด่นผ่านกลไกที่ภายหลังเชื่อมโยงกับผลกระทบต่อการพัฒนาของหลอดเลือดและการควบคุมยีน นอกเหนือจากความผิดปกติของโครงสร้างแล้ว พิษวิทยาพัฒนาการทางระบบประสาทอาจทำให้เกิดความบกพร่องในการทำงานและพฤติกรรมที่คงอยู่ถาวรจากการสัมผัสที่ไม่ได้ทำให้เกิดความผิดปกติทางกายวิภาคที่มองเห็นได้

Clinical relevance

พิษวิทยาการเจริญและการสืบพันธุ์เป็นพื้นฐานในการประเมินและสื่อสารความปลอดภัยของการสัมผัสสารในช่วงก่อนการปฏิสนธิและการตั้งครรภ์ และกำหนดข้อกำหนดการทดสอบตามกฎระเบียบ ข้อมูลนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อการศึกษา โดยอธิบายว่าความเสี่ยงต่อพัฒนาการถูกสร้างแนวคิดและประเมินอย่างไร ไม่ได้ให้คำแนะนำเกี่ยวกับการใช้หรือการหลีกเลี่ยงสารเฉพาะในระหว่างการตั้งครรภ์

Epidemiology

ความผิดปกติแต่กำเนิดในมนุษย์ส่วนน้อยเกิดจากสารเคมีหรือยาที่ก่อให้เกิดความผิดปกติแต่กำเนิดที่ระบุได้ โดยส่วนใหญ่มีสาเหตุทางพันธุกรรม หลายปัจจัย หรือไม่ทราบสาเหตุ อย่างไรก็ตาม การศึกษาประชากรได้เชื่อมโยงสารพิษต่อพัฒนาการทางระบบประสาท เช่น ตะกั่วและเมทิลเมอร์คิวรี กับความบกพร่องที่วัดได้ ซึ่งสนับสนุนความกังวลว่าการสัมผัสสารในระดับต่ำในช่วงพัฒนาการมีส่วนทำให้เกิดภาระทางระบบประสาทและพัฒนาการ

Evidence & guidelines

พิษวิทยาตามกฎระเบียบกำหนดให้มีการศึกษาพิษวิทยาการเจริญและการสืบพันธุ์โดยเฉพาะ และมีการใช้โปรโตคอลการทดสอบสัตว์มาตรฐานเพื่อคัดกรองสารก่อนและหลังการวางตลาด การทบทวนพิษวิทยาพัฒนาการทางระบบประสาทสังเคราะห์หลักฐานจากมนุษย์และการทดลอง ในขณะที่หลักการของวิลสันยังคงเป็นกรอบแนวคิดที่สอนในสาขาวิชานี้

History

สาขาวิชานี้ก่อตัวขึ้นหลังภัยพิบัติจากยาธาลิโดไมด์ในช่วงปลายทศวรรษ 1950 และต้นทศวรรษ 1960 ซึ่งยาที่ใช้เป็นยานอนหลับที่รับประทานในช่วงต้นของการตั้งครรภ์ทำให้เกิดความผิดปกติของการลดขนาดแขนขาหลายพันราย และบังคับให้ต้องตระหนักว่ายาสามารถผ่านรกและเป็นอันตรายต่อตัวอ่อนได้โดยไม่เป็นอันตรายต่อมารดา การประมวลหลักการของวิลสันในปี 1973 ได้ให้รากฐานทางทฤษฎีแก่วิชานี้ และงานวิจัยต่อมาได้ขยายความสนใจจากความผิดปกติของโครงสร้างไปสู่พิษวิทยาพัฒนาการด้านการทำงานและพฤติกรรมที่ละเอียดอ่อนยิ่งขึ้น

Debates

การทดสอบในปัจจุบันมีความไวเพียงพอที่จะตรวจจับพิษวิทยาพัฒนาการทางระบบประสาทหรือไม่?

นักวิจารณ์โต้แย้งว่าการทดสอบตามกฎระเบียบมาตรฐานสามารถตรวจจับความผิดปกติของโครงสร้างได้ดีกว่าผลกระทบทางระบบประสาทและพฤติกรรมที่ละเอียดอ่อนและล่าช้า ทำให้สารพิษต่อพัฒนาการทางระบบประสาทไม่ได้รับการยอมรับเท่าที่ควร ในขณะที่คนอื่นๆ เตือนไม่ให้ตีความความสัมพันธ์จากการสังเกตที่อ่อนแอมากเกินไป

Key figures

• James G. Wilson
• Philippe Grandjean
• Philip Landrigan
• Neil Vargesson

Seminal works

• wilson-1973
• vargesson-2015
• grandjean-2006

Frequently asked questions

สารที่ก่อให้เกิดความผิดปกติแต่กำเนิด (teratogen) คืออะไร?

สาร – ไม่ว่าจะเป็นสารเคมี ยา การติดเชื้อ หรือปัจจัยทางกายภาพ – ที่สามารถทำให้เกิดความผิดปกติของโครงสร้างหรือการทำงานในตัวอ่อนหรือทารกในครรภ์ที่กำลังพัฒนา โดยผลกระทบของมันขึ้นอยู่กับระยะของการพัฒนา ณ เวลาที่สัมผัสอย่างมาก

เหตุใดช่วงเวลาของการสัมผัสสารจึงมีความสำคัญอย่างยิ่งในพิษวิทยาพัฒนาการ?

เนื่องจากอวัยวะต่างๆ ก่อตัวขึ้นในช่วงเวลาสั้นๆ ที่เฉพาะเจาะจงกับระยะพัฒนาการ การสัมผัสสารที่เกิดขึ้นในช่วงเวลาที่เฉพาะเจาะจงนั้นสามารถรบกวนโครงสร้างที่กำลังก่อตัวขึ้นได้ ในขณะที่การสัมผัสสารแบบเดียวกันนี้ที่เกิดขึ้นนอกช่วงเวลานั้นอาจมีผลเพียงเล็กน้อยหรือไม่ส่งผลกระทบเลย