ภาวะติ่งเนื้อในลำไส้ใหญ่และทวารหนักชนิดถ่ายทอดทางพันธุกรรม (FAP)

ภาวะติ่งเนื้อในลำไส้ใหญ่และทวารหนักชนิดถ่ายทอดทางพันธุกรรม (Familial adenomatous polyposis) เป็นกลุ่มอาการทางพันธุกรรมที่เกิดจากการเปลี่ยนแปลงของยีน APC ซึ่งเป็นยีนยับยั้งเนื้องอกในเซลล์สืบพันธุ์ ทำให้เกิดติ่งเนื้ออะดีโนมาในลำไส้ใหญ่และทวารหนักจำนวนหลายร้อยถึงหลายพันชิ้น โดยทั่วไปมักเริ่มขึ้นในวัยรุ่นหรือวัยผู้ใหญ่ตอนต้น หากไม่ได้รับการรักษา จำนวนติ่งเนื้อที่สะสมจะทำให้เกิดการลุกลามไปเป็นมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักอย่างหลีกเลี่ยงไม่ได้ ซึ่งทำให้ FAP เป็นตัวอย่างที่ชัดเจนของภาวะเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งทางพันธุกรรม

Definition

ภาวะติ่งเนื้อในลำไส้ใหญ่และทวารหนักชนิดถ่ายทอดทางพันธุกรรม (Familial adenomatous polyposis) เป็นกลุ่มอาการที่ถ่ายทอดแบบ autosomal dominant ซึ่งเกิดจากความผิดปกติของยีน APC ในเซลล์สืบพันธุ์ มีลักษณะเฉพาะคือการเกิดติ่งเนื้ออะดีโนมาในลำไส้ใหญ่และทวารหนักจำนวนมาก (โดยทั่วไปมากกว่าหนึ่งร้อยชิ้น) และมีความเสี่ยงสูงมากที่จะเป็นมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักตลอดช่วงชีวิต

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมพื้นฐานทางพันธุกรรม ลักษณะทางคลินิกที่โดดเด่น และอาการนอกลำไส้ใหญ่ของ FAP และอธิบายว่าเหตุใดจึงต้องมีการจัดการภายใต้โครงการมะเร็งทางพันธุกรรม นี่คือภาพรวมอ้างอิงและไม่ได้ให้ตารางการเฝ้าระวังเฉพาะบุคคล คำแนะนำการผ่าตัด หรือคำแนะนำการรักษา

Key concepts

• ยีน APC และการถ่ายทอดแบบ autosomal dominant
• FAP ชนิดคลาสสิกเทียบกับชนิดรุนแรงน้อยลง
• ภาวะติ่งเนื้ออะดีโนมาในลำไส้ใหญ่และทวารหนักจำนวนมาก
• ลักษณะนอกลำไส้ใหญ่ (ติ่งเนื้ออะดีโนมาในลำไส้เล็กส่วนต้น, เนื้องอกเดสมอยด์, CHRPE, เนื้องอกกระดูก)
• กลุ่มอาการ Gardner และ Turcot
• การทดสอบทางพันธุกรรมและการประเมินครอบครัวแบบเรียงตามลำดับ

Key theories

แบบจำลองยีนยับยั้งเนื้องอกแบบสองจังหวะ (Two-hit tumor-suppressor model) ที่ตำแหน่ง APC

FAP เกิดขึ้นเมื่อความผิดปกติที่ทำให้ยีน APC ซึ่งเป็นยีนยับยั้งเนื้องอกไม่ทำงานที่ถ่ายทอดมานั้น ตามมาด้วยการสูญเสียอัลลีลที่สองในเซลล์ร่างกาย ซึ่งเป็นจุดเริ่มต้นของการก่อตัวของติ่งเนื้อ; APC ยังเป็นผู้เฝ้าประตูที่มักมีการเปลี่ยนแปลงตั้งแต่แรกเริ่มในการเกิดเนื้องอกในลำไส้ใหญ่และทวารหนักที่เกิดขึ้นเอง

Mechanisms

กลุ่มอาการนี้เกิดจากการที่อัลลีล APC หนึ่งตัวในทุกเซลล์ไม่ทำงานตั้งแต่แรกเกิด จากนั้นการสูญเสียอัลลีลที่ยังทำงานอยู่ซึ่งเหลืออยู่ในเซลล์เยื่อบุลำไส้ใหญ่และทวารหนักในภายหลัง จะทำให้การควบคุมของ APC ในฐานะผู้เฝ้าประตู (gatekeeper) หายไป ซึ่งเป็นจุดเริ่มต้นของการก่อตัวของติ่งเนื้อทั่วลำไส้ใหญ่และทวารหนัก เนื่องจากการไม่ทำงานของ APC ยังเป็นเหตุการณ์ที่เกิดขึ้นเร็วและพบบ่อยในมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักที่เกิดขึ้นเอง FAP จึงทั้งทำให้เกิดฟีโนไทป์ของภาวะติ่งเนื้อที่รุนแรง และยังให้ความกระจ่างเกี่ยวกับพันธุกรรมที่กว้างขึ้นของการเกิดเนื้องอกในลำไส้ใหญ่และทวารหนัก จำนวนและการเกิดของติ่งเนื้อตั้งแต่อายุยังน้อยหมายความว่า หากไม่ได้รับการจัดการ ติ่งเนื้อหนึ่งชิ้นหรือมากกว่านั้นจะลุกลามไปเป็นมะเร็ง

Clinical relevance

FAP ได้รับการจัดการภายใต้โครงการมะเร็งทางพันธุกรรมและระบบทางเดินอาหาร เนื่องจากมีความเสี่ยงเกือบแน่นอนที่จะเป็นมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก และมีลักษณะนอกลำไส้ใหญ่ เช่น ติ่งเนื้ออะดีโนมาในลำไส้เล็กส่วนต้นและเนื้องอกเดสมอยด์ (desmoid tumors) ข้อมูลนี้อธิบายกลุ่มอาการในฐานะเอกสารอ้างอิง ไม่ใช่แหล่งที่มาของคำแนะนำการเฝ้าระวัง การผ่าตัด หรือการรักษาเฉพาะบุคคล ซึ่งต้องได้รับการประเมินจากผู้เชี่ยวชาญ

Epidemiology

FAP เป็นโรคที่หายากเมื่อเทียบกับมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักที่เกิดขึ้นเอง และคิดเป็นสัดส่วนเพียงเล็กน้อยของมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักทั้งหมด แต่เป็นหนึ่งในกลุ่มอาการทางพันธุกรรมที่สามารถจดจำได้ง่ายกว่า กรณีของโรคอาจถ่ายทอดมาจากพ่อแม่ที่เป็นโรค หรือเกิดจากความผิดปกติของยีนในเซลล์สืบพันธุ์ใหม่ และยังมีการรับรู้ถึงรูปแบบที่รุนแรงน้อยลง (attenuated form) ซึ่งมีติ่งเนื้อน้อยกว่าและเริ่มมีอาการช้ากว่า

Evidence & guidelines

การระบุยีน APC บนโครโมโซม 5q21 ได้สร้างพื้นฐานโมเลกุลของกลุ่มอาการนี้ และองค์กรวิชาชีพ เช่น American College of Gastroenterology และสมาคมในสหราชอาณาจักรที่ร่วมมือกัน ได้เผยแพร่แนวทางปฏิบัติเกี่ยวกับการทดสอบทางพันธุกรรมและการจัดการกลุ่มอาการมะเร็งทางเดินอาหารที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม รวมถึง FAP แนวทางเหล่านี้อธิบายหลักฐานและฉันทามติมากกว่าการกำกับการดูแลผู้ป่วยแต่ละราย

History

การรวมกลุ่มของภาวะติ่งเนื้อในลำไส้ใหญ่จำนวนมากในครอบครัวได้รับการอธิบายไว้ก่อนที่จะทราบสาเหตุทางโมเลกุล การโคลนยีน APC บนโครโมโซม 5q21 ในปี 1991 ได้ระบุยีนยับยั้งเนื้องอกที่เป็นสาเหตุ และเชื่อมโยงกลุ่มอาการนี้เข้ากับแบบจำลองทางพันธุกรรมที่กว้างขึ้นของการเกิดเนื้องอกในลำไส้ใหญ่และทวารหนัก ทำให้ FAP กลายเป็นต้นแบบของมะเร็งทางพันธุกรรม และช่วยให้สามารถทำการทดสอบทางพันธุกรรมและการประเมินครอบครัวแบบเรียงตามลำดับ (family cascade evaluation) ได้

Key figures

• Kenneth Kinzler
• Bert Vogelstein
• Yusuke Nakamura
• Francis Giardiello

Seminal works

• kinzler-1991
• fearon-vogelstein-1990

Frequently asked questions

อะไรคือสาเหตุของภาวะติ่งเนื้อในลำไส้ใหญ่และทวารหนักชนิดถ่ายทอดทางพันธุกรรม?

เกิดจากความผิดปกติของยีน APC ซึ่งเป็นยีนยับยั้งเนื้องอกในเซลล์สืบพันธุ์ที่ถ่ายทอดแบบ autosomal dominant ซึ่งนำไปสู่การเกิดติ่งเนื้ออะดีโนมาในลำไส้ใหญ่และทวารหนักจำนวนมาก

FAP แตกต่างจากมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักที่เกิดขึ้นเองอย่างไร?

FAP เป็นกลุ่มอาการทางพันธุกรรมที่ชัดเจนซึ่งทำให้เกิดติ่งเนื้อหลายร้อยถึงหลายพันชิ้นตั้งแต่อายุยังน้อย โดยมีความเสี่ยงสูงมากที่จะเป็นมะเร็งตลอดช่วงชีวิต ในขณะที่มะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักที่เกิดขึ้นเองมักเกิดจากติ่งเนื้อที่เกิดขึ้นภายหลังจำนวนน้อยในช่วงปลายชีวิต; ทั้งสองกรณีมีการไม่ทำงานของ APC ในระยะแรกเหมือนกัน