การจัดเรียงตัวใหม่แบบสมดุลเทียบกับแบบไม่สมดุล

ความแตกต่างระหว่างแบบสมดุลกับแบบไม่สมดุลเป็นหลักการจัดระเบียบที่สำคัญสำหรับการทำนายผลที่ตามมาของการจัดเรียงตัวใหม่ของโครโมโซมเชิงโครงสร้าง การจัดเรียงตัวใหม่แบบสมดุลจะรักษาสารพันธุกรรมทั้งหมดในปริมาณปกติไว้ — โดยส่วนต่างๆ เพียงแค่จัดเรียงตัวใหม่เท่านั้น — ในขณะที่การจัดเรียงตัวใหม่แบบไม่สมดุลจะเกี่ยวข้องกับการเพิ่มขึ้นหรือลดลงสุทธิของสารพันธุกรรม เนื่องจากผลกระทบทางฟีโนไทป์ส่วนใหญ่ของการเปลี่ยนแปลงเชิงโครงสร้างเกิดจากการเปลี่ยนแปลงปริมาณยีน ความแตกต่างนี้จึงเป็นตัวกำหนดส่วนใหญ่ว่าการจัดเรียงตัวใหม่มีแนวโน้มที่จะไม่มีผลทางคลินิก หรือจะทำให้เกิดฟีโนไทป์

Definition

การจัดเรียงตัวใหม่แบบสมดุลเป็นการจัดระเบียบสารพันธุกรรมของโครโมโซมใหม่โดยไม่มีการเพิ่มขึ้นหรือลดลงสุทธิ ดังนั้นปริมาณสารพันธุกรรมทั้งหมดจึงถูกรักษาไว้; การจัดเรียงตัวใหม่แบบไม่สมดุลส่งผลให้มีสารพันธุกรรมของโครโมโซมเกินหรือขาดสุทธิ ซึ่งเปลี่ยนแปลงปริมาณยีน

Scope

หัวข้อนี้จะอธิบายว่าอะไรทำให้การจัดเรียงตัวใหม่เป็นแบบสมดุลหรือไม่สมดุล เหตุใดผู้พาหะแบบสมดุลจึงมักไม่ได้รับผลกระทบ ข้อควรระวังสำหรับคำว่าสมดุล (ความไม่สมดุลที่ซ่อนอยู่และการหยุดชะงักของยีนที่จุดแตกหัก) และการจัดเรียงตัวใหม่ของโครโมโซมของพ่อแม่แบบสมดุลสามารถทำให้เกิดลูกหลานที่ไม่สมดุลได้อย่างไร โดยถือว่าความแตกต่างนี้เป็นหัวข้อเชิงแนวคิดภายในเซลล์พันธุศาสตร์และการจัดเรียงตัวใหม่เชิงโครงสร้าง มากกว่าที่จะเป็นแนวทางทางคลินิก

Core questions

• ปริมาณสารพันธุกรรมทั้งหมดถูกรักษาไว้หรือเปลี่ยนแปลงไปหรือไม่?
• หากดูเหมือนสมดุล จุดแตกหักปราศจากการหยุดชะงักของยีนหรือความไม่สมดุลที่ซ่อนอยู่จริงหรือไม่?
• ยีนที่ไวต่อปริมาณใดบ้างที่ได้รับผลกระทบจากความไม่สมดุล?
• ผู้พาหะแบบสมดุลสามารถส่งต่อสารพันธุกรรมที่ไม่สมดุลได้อย่างไร?

Key concepts

• การเพิ่มขึ้นหรือลดลงสุทธิของสารพันธุกรรม
• ปริมาณยีน
• ผู้พาหะแบบสมดุล (มักไม่มีฟีโนไทป์)
• ความไม่สมดุลที่ซ่อนอยู่ที่จุดแตกหัก
• การหยุดชะงักของยีนที่จุดแตกหัก
• ผลกระทบจากตำแหน่ง
• การแยกตัวที่ไม่สมดุลในลูกหลาน

Mechanisms

การจัดเรียงตัวใหม่เป็นแบบสมดุลหรือไม่สมดุลนั้นพิจารณาจากปริมาณสุทธิ: การผกผันแบบสมดุลและการย้ายตำแหน่งแบบสลับกันจะรักษาสารพันธุกรรมทั้งหมดไว้ ดังนั้นผู้พาหะจึงมักไม่มีฟีโนไทป์ ในขณะที่การขาดหายไป การเพิ่มขึ้น และผลิตภัณฑ์อนุพันธ์ที่ไม่สมดุลจะเปลี่ยนปริมาณของสารพันธุกรรมที่มีอยู่ เหตุผลที่ปริมาณมีความสำคัญคือยีนหลายตัวมีความไวต่อจำนวนสำเนา — Davoli และคณะแสดงให้เห็นว่าภาระสะสมของยีนที่ขาดเพียงครึ่งเดียว (haploinsufficient) และยีนที่ไวต่อการมีสามสำเนา (triplosensitive) ในบริเวณที่เพิ่มขึ้นหรือหายไปนั้นเป็นตัวกำหนดผลที่ตามมาของความไม่สมดุล คำว่าสมดุลมีเงื่อนไข: การจัดเรียงตัวใหม่ที่ดูเหมือนสมดุลอาจมีความไม่สมดุลในระดับจุลภาค (cryptic) ที่จุดแตกหัก อาจรบกวนยีนที่เกิดการแตกหัก หรืออาจส่งผลกระทบต่อยีนข้างเคียงผ่านผลกระทบจากตำแหน่ง (position effect) การจัดเรียงตัวใหม่ของพ่อแม่แบบสมดุลยังสามารถแยกตัวไม่เท่ากันในการแบ่งเซลล์แบบไมโอซิสเพื่อสร้างเซลล์สืบพันธุ์และลูกหลานที่ไม่สมดุลได้

Clinical relevance

ความแตกต่างระหว่างแบบสมดุลกับแบบไม่สมดุลเป็นกรอบในการตีความผลการตรวจทางเซลล์พันธุศาสตร์ในการวินิจฉัยก่อนคลอดและการประเมินความผิดปกติของการพัฒนา และเป็นพื้นฐานของการให้คำปรึกษาความเสี่ยงของการเกิดซ้ำสำหรับผู้พาหะของการจัดเรียงตัวใหม่แบบสมดุล ไมโครอาร์เรย์ตรวจจับการเพิ่มขึ้นและการลดลงที่บ่งชี้ถึงความไม่สมดุล แต่เนื่องจากเป็นวิธีการตรวจจำนวนสำเนา จึงไม่สามารถเปิดเผยการจัดเรียงตัวใหม่ที่สมดุลอย่างแท้จริงได้ด้วยตัวมันเอง บทความนี้เป็นแหล่งอ้างอิงที่อธิบายถึงวิธีการให้เหตุผลเกี่ยวกับความแตกต่างนี้ และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจในการวินิจฉัยหรือการสืบพันธุ์ของแต่ละบุคคล

Epidemiology

บุคคลจำนวนมากเป็นพาหะของการจัดเรียงตัวใหม่แบบสมดุลและมีสุขภาพดี ซึ่งมักจะถูกตรวจพบจากการประวัติการสืบพันธุ์หรือการศึกษาครอบครัวเท่านั้น ในขณะที่การจัดเรียงตัวใหม่แบบไม่สมดุลพบได้มากในกลุ่มบุคคลที่ได้รับการประเมินความบกพร่องทางพัฒนาการหรือความผิดปกติแต่กำเนิด Wapner และคณะพบว่า ในตัวอย่างก่อนคลอดที่มีคาริโอไทป์ปกติ การตรวจไมโครอาร์เรย์ของโครโมโซมตรวจพบความไม่สมดุลที่เกี่ยวข้องทางคลินิกเพิ่มเติมในสัดส่วนที่วัดได้ ซึ่งแสดงให้เห็นว่าความไม่สมดุลบางอย่างหลุดรอดจากการตรวจคาริโอไทป์แบบดั้งเดิม

Evidence & guidelines

แถลงการณ์ฉันทามติของ Miller และคณะ (2010) แนะนำให้ใช้ไมโครอาร์เรย์ของโครโมโซมเป็นการทดสอบลำดับแรกสำหรับความบกพร่องทางพัฒนาการที่ไม่ทราบสาเหตุหรือความผิดปกติแต่กำเนิด เนื่องจากความไวต่อการเปลี่ยนแปลงที่ไม่สมดุล และ Wapner และคณะ (2012) รายงานว่าไมโครอาร์เรย์ตรวจพบความไม่สมดุลที่มีนัยสำคัญทางคลินิกในตัวอย่างก่อนคลอดที่มีคาริโอไทป์ที่ดูเหมือนปกติ ซึ่งตอกย้ำว่าความแตกต่างระหว่างแบบสมดุลกับแบบไม่สมดุลนั้นสัมพันธ์กับวิธีการตรวจจับอย่างไร

History

กรอบแนวคิดแบบสมดุลเทียบกับแบบไม่สมดุลเกิดขึ้นจากเซลล์พันธุศาสตร์แบบดั้งเดิม ซึ่งการตรวจคาริโอไทป์สามารถแสดงให้เห็นว่าสารพันธุกรรมที่มองเห็นได้ถูกรักษาไว้หรือเปลี่ยนแปลงไป และได้รับการปรับปรุงให้ดีขึ้นเมื่อวิธีการทางโมเลกุลเปิดเผยว่าการจัดเรียงตัวใหม่ที่ดูเหมือนสมดุลบางอย่างมีความไม่สมดุลที่ซ่อนอยู่หรือรบกวนยีนที่จุดแตกหัก การศึกษาโดยใช้ไมโครอาร์เรย์ รวมถึงการเปรียบเทียบก่อนคลอดโดย Wapner และคณะ ได้ทำให้ความหมายเชิงปฏิบัติของความไม่สมดุลชัดเจนขึ้นโดยการตรวจจับการสูญเสียและการเพิ่มขึ้นที่ต่ำกว่าความละเอียดของกล้องจุลทรรศน์

Key figures

• Stephen J. Elledge
• Ronald J. Wapner
• David H. Ledbetter

Seminal works

• davoli-2013
• wapner-2012
• miller-2010

Frequently asked questions

เหตุใดการจัดเรียงตัวใหม่แบบสมดุลจึงมักไม่เป็นอันตรายต่อผู้พาหะ?

เนื่องจากปริมาณสารพันธุกรรมทั้งหมดถูกรักษาไว้ ปริมาณยีนจึงโดยทั่วไปไม่เปลี่ยนแปลง ดังนั้นผู้พาหะแบบสมดุลจึงมักไม่มีฟีโนไทป์ — โดยมีเงื่อนไขว่าจุดแตกหักไม่รบกวนยีนหรือซ่อนความไม่สมดุลที่ซ่อนอยู่

การจัดเรียงตัวใหม่ที่ดูเหมือนสมดุลยังสามารถก่อให้เกิดปัญหาได้หรือไม่?

ได้ การจัดเรียงตัวใหม่ที่ดูเหมือนสมดุลอาจมีความไม่สมดุลในระดับจุลภาคที่จุดแตกหัก อาจรบกวนยีนที่เกิดการแตกหัก หรืออาจเปลี่ยนแปลงการควบคุมของยีนใกล้เคียงผ่านผลกระทบจากตำแหน่ง