ยาต้านเชื้อรากลุ่มเอโซล

ยาต้านเชื้อรากลุ่มเอโซลเป็นยาต้านเชื้อรากลุ่มที่ใหญ่ที่สุดและใช้กันอย่างแพร่หลายที่สุด โดยตั้งชื่อตามวงแหวนห้าอะตอมที่มีไนโตรเจนเป็นองค์ประกอบหลักในโครงสร้าง ยาเหล่านี้ออกฤทธิ์โดยการยับยั้งการสังเคราะห์เออร์โกสเตอรอล ซึ่งเป็นสเตอรอลในเยื่อหุ้มเซลล์ของเชื้อรา และครอบคลุมทั้งยาอิมิดาโซลชนิดใช้ภายนอกและยาไตรอะโซลชนิดออกฤทธิ์ทั่วร่างกาย ซึ่งเป็นรากฐานสำคัญของการรักษาเชื้อราในปัจจุบัน

Definition

ยาต้านเชื้อรากลุ่มเอโซลเป็นสารสังเคราะห์ที่มีวงแหวนเอโซล ซึ่งยับยั้งเอนไซม์ lanosterol 14-alpha-demethylase (CYP51, เข้ารหัสโดย ERG11) ของเชื้อรา จึงยับยั้งการสังเคราะห์เออร์โกสเตอรอลและทำลายเยื่อหุ้มเซลล์ของเชื้อรา ยาเหล่านี้แบ่งย่อยออกเป็นอิมิดาโซล (ไนโตรเจนสองอะตอมในวงแหวน) และไตรอะโซล (ไนโตรเจนสามอะตอม)

Scope

บทความนี้ครอบคลุมถึงเคมีที่กำหนดกลุ่มยา (อิมิดาโซลเทียบกับไตรอะโซล) กลไกร่วมกันในการยับยั้งการสังเคราะห์เออร์โกสเตอรอล สเปกตรัมกว้างของยาไตรอะโซลชนิดออกฤทธิ์ทั่วร่างกาย และกลไกหลักที่เชื้อราเกิดการดื้อยาเอโซล นี่คือคำอธิบายอ้างอิงของกลุ่มยา ไม่ใช่แนวทางการสั่งจ่ายยา

Core questions

• การยับยั้งเอนไซม์หนึ่งตัวในวิถีการสร้างเออร์โกสเตอรอลส่งผลเสียต่อเชื้อราได้อย่างไร?
• อะไรคือความแตกต่างระหว่างอิมิดาโซลกับไตรอะโซลในด้านสเปกตรัมและการใช้งาน?
• เชื้อราได้รับความต้านทานต่อยาเอโซลด้วยกลไกใดบ้าง?
• เหตุใดปฏิกิริยาระหว่างยาจึงเป็นประเด็นที่เกิดขึ้นซ้ำๆ กับยาไตรอะโซล?

Key concepts

• การยับยั้ง Lanosterol 14-alpha-demethylase (CYP51 / ERG11)
• การลดลงของเออร์โกสเตอรอลและการสะสมของสเตอรอลที่เป็นพิษ
• อิมิดาโซลเทียบกับไตรอะโซล
• ฤทธิ์ยับยั้งการเจริญเติบโตของเชื้อรา (fungistatic) ต่อเชื้อยีสต์
• การกลายพันธุ์และการแสดงออกมากเกินไปของ ERG11
• การดื้อยาที่เกิดจากปั๊มขับยาออกนอกเซลล์ (efflux-pump–mediated resistance)
• ปฏิกิริยาระหว่างยากับไซโตโครม P450

Mechanisms

ยาเอโซลจับกับเหล็กฮีมของ lanosterol 14-alpha-demethylase (CYP51) ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่กำจัดหมู่เมทิลออกจาก lanosterol ในกระบวนการสร้างเออร์โกสเตอรอล การยับยั้งเอนไซม์นี้ทำให้เออร์โกสเตอรอลลดลงและนำไปสู่การสะสมของสเตอรอลที่มีหมู่เมทิลที่ผิดปกติและเป็นพิษ ซึ่งทำให้เยื่อหุ้มเซลล์ของเชื้อราไม่เสถียร โดยทั่วไปแล้ว ยาเหล่านี้มีฤทธิ์ยับยั้งการเจริญเติบโตของเชื้อรา (fungistatic) ต่อเชื้อยีสต์ส่วนใหญ่ ยาไตรอะโซล (ฟลูโคนาโซล, อิทราโคนาโซล, โวริโคนาโซล, โพซาโคนาโซล, ไอซาวูโคนาโซล) มีความจำเพาะต่อเอนไซม์ของเชื้อรามากกว่าเอนไซม์ของมนุษย์เมื่อเทียบกับยาอิมิดาโซลรุ่นเก่า ซึ่งช่วยขยายการใช้งานทั่วร่างกาย การดื้อยาเกิดขึ้นส่วนใหญ่จากการกลายพันธุ์แบบจุดใน ERG11 ที่ลดการจับของยา การแสดงออกมากเกินไปของ ERG11 และการเพิ่มการทำงานของตัวขนส่งยาออกนอกเซลล์ (efflux transporters) ดังที่ Sheehan และคณะ (1999) และ Ghannoum และ Rice (1999) ได้อธิบายไว้

Clinical relevance

ยาไตรอะโซลเป็นยาหลักในการรักษาโรคแคนดิดาซิสและแอสเปอร์จิลโลซิส และความไวต่อยาเอโซลเป็นข้อพิจารณาตามปกติในการตีความการติดเชื้อรา (Patterson et al., 2016) ปฏิกิริยาของยากับระบบไซโตโครม P450 ยังทำให้เป็นหัวข้อที่พบบ่อยในเภสัชวิทยา บทความนี้อธิบายว่ากลุ่มยาทำงานอย่างไรและเกิดการดื้อยาได้อย่างไร ไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการเลือกหรือการให้ยาในการรักษาผู้ป่วยแต่ละราย

Epidemiology

การดื้อยาเอโซลเป็นปัญหาที่ขยายตัว การดื้อยาเอโซลที่เกิดขึ้นใน Aspergillus fumigatus ซึ่งส่วนหนึ่งเกิดจากการสัมผัสกับยาฆ่าเชื้อราเอโซลทางการเกษตร มีรายงานในหลายประเทศและทำให้การรักษาโรคแอสเปอร์จิลโลซิสชนิดรุกรานซับซ้อนขึ้น (Lestrade et al., 2019) เชื้อ Candida species ที่ดื้อยาเอโซลและมีความไวต่อยาน้อยโดยธรรมชาติก็เป็นความท้าทายทางคลินิกที่เพิ่มขึ้นเช่นกัน

History

ยาอิมิดาโซลปรากฏขึ้นในช่วงปลายทศวรรษ 1960 และ 1970 ส่วนใหญ่เป็นยาใช้ภายนอก และการนำยาไตรอะโซลชนิดออกฤทธิ์ทั่วร่างกายฟลูโคนาโซลมาใช้ในช่วงปลายทศวรรษ 1980 ได้เปลี่ยนแปลงการรักษาเชื้อราโดยนำเสนอยาที่สามารถรับประทานได้และค่อนข้างปลอดภัย ยาไตรอะโซลรุ่นต่อมาได้ขยายสเปกตรัมไปยังเชื้อรากลุ่มรา และการรวบรวมกลไกและเภสัชวิทยาของกลุ่มยาโดย Sheehan, Hitchcock และ Sibley (1999) ได้สรุปการพัฒนาอย่างรวดเร็วของยาเหล่านี้

Debates

การใช้ยาฆ่าเชื้อราในสิ่งแวดล้อมส่งผลต่อการดื้อยาเอโซลทางคลินิกมากน้อยเพียงใด?

Aspergillus fumigatus ที่ดื้อยาเอโซลสามารถเกิดขึ้นได้ทั้งในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาและในสิ่งแวดล้อมจากการสัมผัสกับยาฆ่าเชื้อราเอโซลทางการเกษตร การมีส่วนร่วมของเส้นทางสิ่งแวดล้อมนี้ และวิธีการที่ควรจะกำหนดแนวทางการจัดการยา ยังคงเป็นคำถามที่กำลังมีการศึกษาอยู่

Key figures

• Dorothy Sheehan
• Christopher Hitchcock
• Mahmoud Ghannoum
• Paul Verweij
• David Denning

Seminal works

• sheehan-1999
• ghannoum-rice-1999

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างอิมิดาโซลกับไตรอะโซลคืออะไร?

ทั้งสองเป็นยาในกลุ่มเอโซล แต่อิมิดาโซลมีอะตอมไนโตรเจนสองอะตอมในวงแหวนเอโซล ส่วนไตรอะโซลมีสามอะตอม โดยทั่วไปแล้ว ไตรอะโซลมีความจำเพาะต่อเอนไซม์เป้าหมายของเชื้อรามากกว่า และเป็นยาหลักในกลุ่มที่ใช้ทั่วร่างกาย ในขณะที่อิมิดาโซลหลายชนิดใช้เฉพาะที่

ยาเอโซลมีฤทธิ์ฆ่าเชื้อรา (fungicidal) หรือยับยั้งการเจริญเติบโตของเชื้อรา (fungistatic)?

ต่อเชื้อยีสต์ส่วนใหญ่ ยาเอโซลมีฤทธิ์ยับยั้งการเจริญเติบโตของเชื้อรา (fungistatic) — คือยับยั้งการเจริญเติบโตมากกว่าที่จะฆ่าเชื้ออย่างรวดเร็ว — ซึ่งเป็นสาเหตุหนึ่งที่ทำให้เกิดการดื้อยาและการคงอยู่ของเชื้อระหว่างการใช้ยาเป็นเวลานานได้