ยาต้านเชื้อรากลุ่มโพลีอีนและเอคิโนแคนดิน

ยาต้านเชื้อรากลุ่มโพลีอีนและเอคิโนแคนดินเป็นยาต้านเชื้อราสองกลุ่มที่จำแนกตามตำแหน่งที่ออกฤทธิ์ต่อเซลล์เชื้อรา ยาในกลุ่มโพลีอีน เช่น แอมโฟเทอริซิน บี (amphotericin B) ออกฤทธิ์ต่อเยื่อหุ้มเซลล์เชื้อราโดยการจับกับสเตอรอล ในขณะที่ยาในกลุ่มเอคิโนแคนดิน เช่น แคสโปฟุงจิน (caspofungin) ออกฤทธิ์ต่อผนังเซลล์เชื้อราโดยการยับยั้งการสังเคราะห์กลูแคน ยาทั้งสองกลุ่มมีฤทธิ์ฆ่าเชื้อราในวงกว้างต่อเชื้อก่อโรคที่สำคัญ และเสริมฤทธิ์กันกับยาในกลุ่มอะโซล (azoles) ซึ่งยับยั้งการสังเคราะห์เยื่อหุ้มเซลล์

Definition

ยาต้านเชื้อรากลุ่มโพลีอีนเป็นสารประกอบมาโครไลด์ที่มีคุณสมบัติแอมฟิพาติก (amphipathic) ซึ่งมีแอมโฟเทอริซิน บี เป็นตัวอย่าง โดยจะจับกับเออร์โกสเตอรอลในเยื่อหุ้มเซลล์เชื้อราและสร้างรูพรุนหรือทำลายเยื่อหุ้มเซลล์ในลักษณะอื่น ๆ ส่วนยาต้านเชื้อรากลุ่มเอคิโนแคนดินเป็นไลโปเปปไทด์ (lipopeptides) ที่ยับยั้งเอนไซม์เบต้า-(1,3)-กลูแคน ซินเทส แบบไม่แข่งขัน (non-competitively) ซึ่งจะขัดขวางการสังเคราะห์พอลิเมอร์ที่เป็นส่วนประกอบสำคัญของผนังเซลล์เชื้อรา

Scope

บทความนี้ครอบคลุมยาต้านเชื้อราทั้งสองกลุ่มควบคู่กันไป ได้แก่ กลไกของโพลีอีนในการจับกับเออร์โกสเตอรอล (ergosterol) และการทำลายเยื่อหุ้มเซลล์ กลไกของเอคิโนแคนดินในการยับยั้งเอนไซม์เบต้า-(1,3)-กลูแคน ซินเทส (beta-(1,3)-glucan synthase) ลักษณะความเป็นพิษที่แตกต่างกัน และการดื้อยาที่ค่อนข้างจำกัดแต่มีลักษณะเฉพาะของแต่ละกลุ่ม บทความนี้เป็นคำอธิบายอ้างอิงและไม่ใช่แนวทางการสั่งยา

Core questions

• การจับกับสเตอรอลของเยื่อหุ้มเซลล์ฆ่าเซลล์เชื้อราได้อย่างไร?
• เหตุใดการมุ่งเป้าไปที่ผนังเซลล์จึงทำให้เอคิโนแคนดินมีลักษณะความเป็นพิษที่ดี?
• อะไรคือสาเหตุที่อธิบายฤทธิ์ในวงกว้างแต่มีความเป็นพิษที่โดดเด่นของแอมโฟเทอริซิน บี?
• เหตุใดการดื้อยาที่เกิดขึ้นภายหลังต่อยาเหล่านี้จึงไม่พบบ่อยนัก และเกิดขึ้นได้อย่างไรเมื่อเกิดขึ้น?

Key concepts

• การจับเออร์โกสเตอรอลโดยโพลีอีน
• การสร้างรูพรุนของเยื่อหุ้มเซลล์และการรั่วไหล
• การยับยั้งเอนไซม์เบต้า-(1,3)-กลูแคน ซินเทส (FKS)
• การมุ่งเป้าไปที่ผนังเซลล์เทียบกับเยื่อหุ้มเซลล์
• ฤทธิ์ฆ่าเชื้อรา
• ความเป็นพิษต่อไตของแอมโฟเทอริซิน บี และรูปแบบยาไขมัน
• การดื้อยาเอคิโนแคนดินที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของ FKS

Mechanisms

โพลีอีนเป็นโมเลกุลที่มีคุณสมบัติแอมฟิพาติกที่แทรกตัวเข้าไปในเยื่อหุ้มเซลล์เชื้อราโดยการจับกับเออร์โกสเตอรอล แบบจำลองคลาสสิกระบุว่ายาเหล่านี้จะรวมตัวกันเป็นรูพรุนที่ทำให้ไอออนและโมเลกุลขนาดเล็กรั่วไหลออกมา ทำให้เซลล์ตาย และมีการเสนอว่ามีกลไกออกซิเดชันเพิ่มเติม ความสัมพันธ์ที่สูงกว่าของยาเหล่านี้ต่อเออร์โกสเตอรอลเมื่อเทียบกับคอเลสเตอรอล (cholesterol) ซึ่งเป็นสเตอรอลของมนุษย์ เป็นพื้นฐานของความจำเพาะเจาะจงของยา แต่การทับซ้อนกันนี้ก็มีส่วนทำให้เกิดความเป็นพิษต่อโฮสต์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งความเป็นพิษต่อไต ซึ่งมีการพัฒนารูปแบบยาไขมันเพื่อลดความเป็นพิษดังกล่าว (Lewis, 2011) เอคิโนแคนดินออกฤทธิ์ต่อผนังเซลล์แทน: โดยจะยับยั้งเอนไซม์เบต้า-(1,3)-กลูแคน ซินเทส แบบไม่แข่งขัน ทำให้พอลิเมอร์ผนังเซลล์ที่รับน้ำหนักลดลง และทำให้เกิดความไม่เสถียรของออสโมซิสและการตายของเซลล์ ซึ่งเป็นกลไกที่จำกัดเฉพาะเชื้อรา เนื่องจากเซลล์สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมไม่มีเอนไซม์นี้ (Denning, 2003) การดื้อยาต่อยาทั้งสองกลุ่มค่อนข้างจำกัด การดื้อยาเอคิโนแคนดินเมื่อเกิดขึ้น มักเกิดจากการกลายพันธุ์ในยีน FKS ซึ่งเป็นยีนที่เข้ารหัสเป้าหมายของกลูแคน ซินเทส

Clinical relevance

แอมโฟเทอริซิน บี และเอคิโนแคนดินเป็นยาอ้างอิงสำหรับการติดเชื้อราที่รุนแรงและรุกราน และทั้งสองกลุ่มมีบทบาทสำคัญในการศึกษาและจัดการโรคแคนดิดาซิส (candidiasis) และโรคไมโคซิส (mycoses) ลึกอื่น ๆ (Pappas et al., 2009) ความแตกต่างระหว่างแอมโฟเทอริซิน บี ที่มีฤทธิ์กว้างแต่มีความเป็นพิษสูงกว่า กับเอคิโนแคนดินที่มีความปลอดภัยดีกว่าแต่มีฤทธิ์แคบกว่า เป็นประเด็นที่มักถูกนำมาสอนซ้ำ ๆ บทความนี้อธิบายถึงกลุ่มยาและกลไกการออกฤทธิ์ และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจรักษาหรือกำหนดขนาดยาสำหรับแต่ละบุคคล

Epidemiology

การดื้อยาโพลีอีนที่เกิดขึ้นภายหลังนั้นหายาก ซึ่งทำให้แอมโฟเทอริซิน บี เป็นยาที่มีประสิทธิภาพยาวนานแม้จะมีการใช้งานมานานหลายทศวรรษ การดื้อยาเอคิโนแคนดินยังคงไม่พบบ่อยโดยรวม แต่มีรายงานเกิดขึ้น โดยเฉพาะในเชื้อ Candida บางชนิดภายใต้แรงกดดันจากการคัดเลือก และมีการเฝ้าระวังเป็นส่วนหนึ่งของการเฝ้าระวังการดื้อยา การขาดแคลนการดื้อยาที่ค่อนข้างน้อยเป็นเหตุผลหนึ่งที่ทำให้ยาเหล่านี้เป็นยาสำรองที่มีคุณค่า

History

แอมโฟเทอริซิน บี ซึ่งเปิดตัวในช่วงปลายทศวรรษ 1950 เป็นยาหลักในการรักษาการติดเชื้อราทั่วร่างกายมานานหลายทศวรรษ และยังคงเป็นมาตรฐานสำหรับฤทธิ์ในวงกว้าง โดยมีการพัฒนารูปแบบยาไขมันในภายหลังเพื่อลดความเป็นพิษ เอคิโนแคนดินปรากฏขึ้นในช่วงเปลี่ยนศตวรรษที่ 21 ในฐานะยาต้านเชื้อรากลุ่มใหม่กลุ่มแรกในรอบหลายปีที่มุ่งเป้าไปที่ผนังเซลล์แทนที่จะเป็นเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งเป็นการพัฒนาที่ Denning (2003) ได้ทบทวนไว้

Key figures

• David Denning
• Mahmoud Ghannoum
• Russell Lewis
• Peter Pappas

Seminal works

• denning-2003
• ghannoum-rice-1999

Frequently asked questions

โพลีอีนและเอคิโนแคนดินแตกต่างกันอย่างไรในสิ่งที่พวกมันมุ่งเป้า?

โพลีอีน เช่น แอมโฟเทอริซิน บี มุ่งเป้าไปที่เยื่อหุ้มเซลล์เชื้อราโดยการจับกับสเตอรอลของมัน คือ เออร์โกสเตอรอล และทำลายเยื่อหุ้มเซลล์ เอคิโนแคนดิน เช่น แคสโปฟุงจิน มุ่งเป้าไปที่ผนังเซลล์เชื้อราโดยการยับยั้งเอนไซม์เบต้า-(1,3)-กลูแคน ซินเทส หนึ่งออกฤทธิ์ต่อเยื่อหุ้มเซลล์ อีกหนึ่งออกฤทธิ์ต่อผนังเซลล์

เหตุใดเอคิโนแคนดินจึงถือว่าทนทานได้ดีกว่า?

เอนไซม์เป้าหมายของยา คือ เบต้า-(1,3)-กลูแคน ซินเทส สร้างพอลิเมอร์ที่พบในผนังเซลล์เชื้อราแต่ไม่พบในเซลล์มนุษย์ ดังนั้นยาจึงมีผลน้อยต่อโฮสต์ ความจำเพาะเจาะจงต่อผนังเซลล์นี้ทำให้ยากลุ่มนี้มีลักษณะความเป็นพิษที่ดีโดยทั่วไปเมื่อเทียบกับแอมโฟเทอริซิน บี