เภสัชจลนศาสตร์และพิษวิทยาของยาต้านเชื้อรา

เภสัชจลนศาสตร์ของยาต้านเชื้อราอธิบายถึงวิธีการที่ร่างกายดูดซึม, กระจาย, เมแทบอไลซ์ และกำจัดยาต้านเชื้อรา ในขณะที่พิษวิทยาอธิบายถึงอันตรายที่สารเหล่านี้อาจก่อให้เกิดต่อร่างกายผู้ป่วย ทั้งสองมีความเชื่อมโยงกันอย่างใกล้ชิด: ความคล้ายคลึงกันของเซลล์ยูคาริโอตที่ทำให้เชื้อราเป็นเป้าหมายที่เลือกได้ยาก ยังทำให้ยาต้านเชื้อราหลายชนิดมีแนวโน้มที่จะเกิดพิษต่อร่างกายผู้ป่วย และมีความผันแปรอย่างมากในการได้รับยา

Definition

เภสัชจลนศาสตร์ของยาต้านเชื้อราคือการศึกษาเชิงปริมาณของช่วงเวลาการดูดซึม, การกระจาย, เมแทบอลิซึม และการขับถ่ายของยาต้านเชื้อราในร่างกาย; พิษวิทยาของยาต้านเชื้อราหมายถึงผลข้างเคียงที่สารเหล่านี้มีต่อเนื้อเยื่อของร่างกาย ซึ่งทั้งหมดนี้จำกัดวิธีการใช้ยา

Scope

บทความนี้ครอบคลุมถึงวิธีการที่เส้นทางการให้ยา, ชีวปริมาณออกฤทธิ์ทางปาก, การกระจายตัวในเนื้อเยื่อ, เมแทบอลิซึม และการกำจัดยาแตกต่างกันไปในแต่ละกลุ่มยาต้านเชื้อรา เหตุผลที่ต้องมีการติดตามระดับยาเพื่อการรักษาสำหรับยาบางชนิด และลักษณะเฉพาะของความเป็นพิษและปฏิกิริยาระหว่างยาของแต่ละกลุ่ม นี่คือคำอธิบายอ้างอิงเกี่ยวกับเภสัชวิทยาของยาต้านเชื้อรา และไม่ใช่แนวทางการให้ยาหรือการสั่งจ่ายยาโดยชัดเจน

Core questions

• เส้นทางการให้ยามีผลต่อการได้รับยาต้านเชื้อราอย่างไร?
• ทำไมการดูดซึมทางปากของยาในกลุ่มไตรอะโซลบางชนิดจึงมีความผันแปร?
• ยาชนิดใดที่ต้องมีการติดตามระดับยาเพื่อการรักษาและเพราะเหตุใด?
• ความเป็นพิษและปฏิกิริยาระหว่างยาที่เป็นลักษณะเฉพาะของแต่ละกลุ่มคืออะไร?

Key concepts

• เส้นทางการให้ยา (ทางหลอดเลือดดำ, ทางปาก, เฉพาะที่)
• ชีวปริมาณออกฤทธิ์ทางปากและผลกระทบจากอาหาร/ค่า pH
• การซึมผ่านเข้าสู่เนื้อเยื่อและระบบประสาทส่วนกลาง
• เมแทบอลิซึมในตับและปฏิกิริยาของไซโตโครม-P450
• การติดตามระดับยาเพื่อการรักษา
• ดัชนีเภสัชจลนศาสตร์/เภสัชพลศาสตร์ (PK/PD)
• ความเป็นพิษต่อไตและตับ
• สูตรไขมันเพื่อลดความเป็นพิษ

Mechanisms

กลุ่มยาต้านเชื้อรามีความแตกต่างกันอย่างมากในด้านเภสัชวิทยา ดังที่สรุปโดย Lewis (2011) แอมโฟเทอริซิน บี (Amphotericin B) ให้ทางหลอดเลือดดำ กระจายตัวได้กว้าง และเป็นที่รู้จักกันดีที่สุดสำหรับความเป็นพิษต่อไตที่สัมพันธ์กับขนาดยา และปฏิกิริยาจากการให้ยา ซึ่งเป็นความเป็นพิษที่สูตรไขมันถูกออกแบบมาเพื่อลดลง ยาในกลุ่มไตรอะโซล (triazoles) มีความผันแปรในชีวปริมาณออกฤทธิ์ทางปาก — บางชนิดขึ้นอยู่กับความเป็นกรดในกระเพาะอาหารหรืออาหาร และการได้รับยาอาจไม่แน่นอน — และถูกเมแทบอไลซ์โดย และยับยั้งเอนไซม์ไซโตโครม-P450 ในตับ ทำให้เกิดปฏิกิริยาระหว่างยาที่มีความสำคัญทางคลินิก และเป็นเหตุผลในการติดตามระดับยาเพื่อการรักษาสำหรับยาหลายชนิด (Sheehan et al., 1999) ฟลูไซโตซีน (Flucytosine) ถูกขับออกทางไตและซึมผ่านเนื้อเยื่อได้ดีรวมถึงระบบประสาทส่วนกลาง แต่อาจทำให้เกิดการกดไขกระดูกเมื่อได้รับยาในปริมาณสูง ยาในกลุ่มเอคิโนแคนดิน (echinocandins) ให้ทางหลอดเลือดดำ มีการดูดซึมทางปากจำกัด ไม่ใช่สารตั้งต้นหลักของไซโตโครม-P450 และโดยทั่วไปแล้วทนต่อยาได้ดี (Denning, 2003) การเชื่อมโยงการได้รับยากับผลกระทบ ดัชนีเภสัชจลนศาสตร์/เภสัชพลศาสตร์ (pharmacokinetic/pharmacodynamic indices) อธิบายว่ากิจกรรมของยาเป็นไปตามความเข้มข้นสูงสุด, การได้รับยาทั้งหมด หรือเวลาที่อยู่เหนือเกณฑ์สำหรับแต่ละกลุ่มยาหรือไม่

Clinical relevance

ความแตกต่างทางเภสัชจลนศาสตร์อธิบายว่าทำไมยาต้านเชื้อราบางชนิดจึงสงวนไว้สำหรับการให้ทางหลอดเลือดดำ ทำไมจึงมีการติดตามระดับยาสำหรับยาในกลุ่มไตรอะโซลบางชนิด และทำไมความเป็นพิษและปฏิกิริยาระหว่างยาจึงมีความสำคัญอย่างยิ่งในการศึกษาและการจัดการยาเหล่านี้ (Pappas et al., 2009) บทความนี้อธิบายเภสัชวิทยาของกลุ่มยาในระดับแนวคิด; ไม่ได้ให้คำแนะนำเกี่ยวกับการให้ยา, เกณฑ์การติดตาม หรือคำแนะนำการรักษาเฉพาะบุคคล

History

เภสัชวิทยาของยาต้านเชื้อราพัฒนาขึ้นเมื่อมีการสะสมของกลุ่มยา: ความเป็นพิษของแอมโฟเทอริซิน บี นำไปสู่การทำงานหลายทศวรรษเกี่ยวกับสูตรไขมันที่ปลอดภัยกว่าและแนวทางการให้ยาทางหลอดเลือดดำ ยาในกลุ่มไตรอะโซลนำเสนอประเด็นหลักของการดูดซึมทางปากที่ผันแปรและปฏิกิริยาของไซโตโครม-P450 และยาในกลุ่มเอคิโนแคนดินได้เพิ่มกลุ่มยาที่มีลักษณะที่ค่อนข้างเรียบง่ายและเป็นที่น่าพอใจ การสังเคราะห์แนวคิดเหล่านี้เข้าสู่เภสัชวิทยาที่สอดคล้องกันสะท้อนให้เห็นในบทวิจารณ์เช่น Lewis (2011)

Debates

เมื่อใดที่การติดตามระดับยาเพื่อการรักษาของยาในกลุ่มไตรอะโซลมีความจำเป็น?

เนื่องจากการได้รับยาในกลุ่มไตรอะโซลอาจแตกต่างกันอย่างมากในผู้ป่วยแต่ละราย และทั้งการได้รับยาต่ำกว่าหรือสูงกว่าปกติล้วนมีผลกระทบ มูลค่า, เป้าหมาย และการใช้การติดตามระดับยาเพื่อการรักษาสำหรับยาเช่น โวริโคนาโซล (voriconazole) และ อิทราโคนาโซล (itraconazole) ยังคงเป็นที่ถกเถียงกันอยู่

Key figures

• Russell Lewis
• David Andes
• David Denning
• Dorothy Sheehan

Seminal works

• lewis-2011
• sheehan-1999

Frequently asked questions

ทำไมแอมโฟเทอริซิน บี จึงให้ทางหลอดเลือดดำแทนที่จะให้ทางปาก?

แอมโฟเทอริซิน บี ถูกดูดซึมจากทางเดินอาหารได้น้อยมาก ดังนั้นการให้ทางปากจึงไม่สามารถทำให้ระดับยาในระบบเพียงพอต่อการรักษาการติดเชื้อที่รุนแรงได้ สำหรับโรคที่เกิดทั่วร่างกาย จะให้ทางหลอดเลือดดำ ในขณะที่รูปแบบยาทางปากมีไว้เพื่อผลเฉพาะที่ในลำไส้เท่านั้น

ทำไมยาต้านเชื้อราบางชนิดจึงต้องมีการติดตามระดับยาเพื่อการรักษา?

ยาในกลุ่มไตรอะโซลหลายชนิดมีการดูดซึมและเมแทบอลิซึมที่ผันแปร ดังนั้นการได้รับยาที่เกิดขึ้นจริงอาจแตกต่างกันอย่างมากในแต่ละบุคคล การวัดระดับยาช่วยเชื่อมโยงการได้รับยานั้นกับความผันแปรที่กว้างขวางระหว่างผู้ป่วย ซึ่งเป็นเหตุผลที่การติดตามระดับยาถูกกล่าวถึงสำหรับยาเช่น โวริโคนาโซล และ อิทราโคนาโซล นี่เป็นแนวคิดทั่วไป ไม่ใช่คำแนะนำในการให้ยา