ประเภทและกลไกของยาต้านเชื้อรา

ยาต้านเชื้อราถูกจัดกลุ่มออกเป็นจำนวนน้อยประเภท ซึ่งกำหนดโดยเป้าหมายระดับโมเลกุลในเซลล์เชื้อรา เนื่องจากเชื้อราเป็นสิ่งมีชีวิตยูคาริโอต เป้าหมายที่สามารถใช้ได้จึงมีน้อย ได้แก่ เออร์โกสเตอรอล (ergosterol) ซึ่งเป็นสเตอรอลในเยื่อหุ้มเซลล์และการสังเคราะห์, ผนังเซลล์, และการสังเคราะห์กรดนิวคลีอิก ยาหลักที่ออกฤทธิ์ทั่วร่างกาย ได้แก่ โพลีอีน (polyenes), เอโซล (azoles), เอคิโนแคนดิน (echinocandins), และฟลูไซโตซีน (flucytosine) ซึ่งเป็นอะนาล็อกของไพริมิดีน (pyrimidine analog) โดยแต่ละชนิดมีเป้าหมายที่แตกต่างกัน

Definition

ประเภทของยาต้านเชื้อราคือหมวดหมู่ของสารต้านเชื้อราที่จัดกลุ่มตามกลไกระดับโมเลกุลที่ใช้ร่วมกัน: โพลีอีนจับกับเออร์โกสเตอรอล, เอโซลยับยั้งการสังเคราะห์เออร์โกสเตอรอล, เอคิโนแคนดินยับยั้งการสังเคราะห์กลูแคนในผนังเซลล์, และฟลูไซโตซีนขัดขวางการสังเคราะห์กรดนิวคลีอิกของเชื้อรา

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมประเภทหลักของยาต้านเชื้อราที่ใช้สำหรับการติดเชื้อทั่วร่างกายและการติดเชื้อรุนแรง รวมถึงกลไกการออกฤทธิ์ของแต่ละชนิดต่อเซลล์เชื้อรา อธิบายว่าเหตุใดชุดเป้าหมายจึงแคบ และความสัมพันธ์ระหว่างกลไกกับสเปกตรัมและความเป็นพิษ หัวข้อนี้ไม่ได้ให้ข้อมูลเกี่ยวกับการให้ยา การเลือกสูตรยา หรือการรักษาเฉพาะบุคคล เนื่องจากเป็นข้อพิจารณาทางคลินิกที่อยู่นอกขอบเขตของบทความอ้างอิงนี้

Core questions

• เป้าหมายระดับโมเลกุลใดที่กำหนดประเภทหลักของยาต้านเชื้อราแต่ละชนิด?
• เหตุใดเออร์โกสเตอรอลจึงเป็นเป้าหมายสำคัญของยาต้านเชื้อรา?
• กลไกการออกฤทธิ์ของยาเกี่ยวข้องกับการเป็นยาต้านเชื้อราแบบยับยั้งการเจริญเติบโต (fungistatic) หรือฆ่าเชื้อ (fungicidal) อย่างไร?

Key concepts

• เออร์โกสเตอรอลในฐานะสเตอรอลของเยื่อหุ้มเซลล์เชื้อรา
• โพลีอีนจับกับเออร์โกสเตอรอลในเยื่อหุ้มเซลล์
• เอโซลยับยั้งลาโนสเตอรอล 14-อัลฟ่า-ดีเมทิเลส (Erg11/Cyp51)
• เอคิโนแคนดินยับยั้งเบต้า-1,3-กลูแคน ซินเทส
• ฟลูไซโตซีนและการสังเคราะห์กรดนิวคลีอิกของเชื้อรา
• ฤทธิ์ยับยั้งการเจริญเติบโตของเชื้อรา (fungistatic) เทียบกับฤทธิ์ฆ่าเชื้อรา (fungicidal)
• ความแตกต่างของสเปกตรัมในยีสต์และรา

Mechanisms

โพลีอีน เช่น แอมโฟเทอริซิน บี (amphotericin B) จะจับกับเออร์โกสเตอรอลในเยื่อหุ้มเซลล์ของเชื้อรา ทำให้เกิดรูพรุนหรือรบกวนความสมบูรณ์ของเยื่อหุ้มเซลล์ ทำให้สารภายในเซลล์รั่วไหลออกมา เอโซลยับยั้งเอนไซม์ไซโตโครม P450 ลาโนสเตอรอล 14-อัลฟ่า-ดีเมทิเลส (lanosterol 14-alpha-demethylase) (Erg11/Cyp51) ซึ่งขัดขวางการสังเคราะห์เออร์โกสเตอรอล ทำให้เยื่อหุ้มเซลล์สะสมสเตอรอลที่ผิดปกติและสูญเสียการทำงานปกติ เอคิโนแคนดินยับยั้งเบต้า-1,3-กลูแคน ซินเทส (beta-1,3-glucan synthase) ซึ่งลดปริมาณโพลีแซคคาไรด์ที่เป็นโครงสร้างของผนังเซลล์เชื้อราและทำให้ผนังเซลล์อ่อนแอลง ฟลูไซโตซีนจะถูกดูดซึมและเปลี่ยนภายในเซลล์เชื้อราเป็นเมตาบอไลต์ที่รบกวนการสังเคราะห์ DNA และ RNA เนื่องจากแต่ละประเภทมีเป้าหมายโครงสร้างที่แตกต่างกัน ประเภทของยาจึงแตกต่างกันในด้านสเปกตรัม ว่าเป็นแบบยับยั้งการเจริญเติบโต (static) หรือฆ่าเชื้อ (cidal) เป็นหลัก และความเป็นพิษเฉพาะตัว

Clinical relevance

การทราบเป้าหมายของยาแต่ละประเภทช่วยอธิบายความแตกต่างที่สังเกตได้ในสเปกตรัม (เช่น เหตุใดเอคิโนแคนดินจึงไม่สามารถออกฤทธิ์ต่อเชื้อราบางชนิดได้) และความเป็นพิษ รวมถึงเป็นพื้นฐานสำหรับการอ่านผลการทดลองยาต้านเชื้อราและการอภิปรายเกี่ยวกับการบริหารจัดการยา บทความนี้อธิบายกลไกและคุณสมบัติของยาแต่ละประเภทเพื่อเป็นข้อมูลอ้างอิงทางการศึกษา และไม่ใช่แนวทางในการเลือกหรือกำหนดขนาดยาสำหรับการรักษาเฉพาะบุคคล

Epidemiology

การติดเชื้อราแบบรุกราน โดยเฉพาะอย่างยิ่งการติดเชื้อแคนดิดาและแอสเปอร์จิลลัสแบบรุกราน เป็นสาเหตุสำคัญของการเจ็บป่วยและการเสียชีวิตในผู้ป่วยที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่องและผู้ป่วยวิกฤต และจำนวนประเภทของยาต้านเชื้อราที่จำกัดทำให้ทางเลือกในการรักษามีข้อจำกัดเมื่อเกิดภาวะดื้อยาหรือไม่ทนต่อยา

History

แอมโฟเทอริซิน บี ซึ่งเริ่มใช้ในช่วงปลายทศวรรษ 1950 เป็นยาหลักในการรักษาเชื้อราทั่วร่างกายมานาน แม้จะมีพิษ เอโซลได้ขยายทางเลือกในการรักษาด้วยยาที่รับประทานได้และมีพิษน้อยลงตั้งแต่ทศวรรษ 1980 เป็นต้นมา และเอคิโนแคนดินได้เพิ่มประเภทของยาที่มุ่งเป้าไปที่ผนังเซลล์ในช่วงเปลี่ยนศตวรรษ ทำให้มีสามเสาหลักของการรักษาเชื้อราทั่วร่างกายที่มีกลไกแตกต่างกัน

Seminal works

• roemer-2014
• kullberg-2015
• cowen-2015

Frequently asked questions

เหตุใดยาต้านเชื้อราจำนวนมากจึงมุ่งเป้าไปที่เออร์โกสเตอรอล?

เออร์โกสเตอรอลเป็นสเตอรอลหลักของเยื่อหุ้มเซลล์เชื้อราและไม่มีคู่ที่แน่นอนในเซลล์มนุษย์ (ซึ่งใช้คอเลสเตอรอล) ดังนั้นการจับกับเออร์โกสเตอรอลหรือการยับยั้งการสังเคราะห์จึงให้ความเป็นพิษแบบเลือกสรรที่ยากจะหาได้จากเชื้อโรคยูคาริโอตอื่น ๆ

เอคิโนแคนดินมีเป้าหมายใดที่ยาประเภทอื่นไม่มี?

เอคิโนแคนดินยับยั้งการสังเคราะห์เบต้า-1,3-กลูแคน ซึ่งเป็นส่วนประกอบโครงสร้างของผนังเซลล์เชื้อราที่ไม่มีในเซลล์มนุษย์ ทำให้ผนังเซลล์เป็นเป้าหมายที่โดดเด่นของยาประเภทนี้