กลไกการดื้อยาต้านเชื้อรา

กลไกการดื้อยาต้านเชื้อราคือกลยุทธ์ระดับโมเลกุลที่เชื้อราใช้เพื่อความอยู่รอดเมื่อสัมผัสกับยาที่ควรจะยับยั้งหรือฆ่าพวกมัน เนื่องจากยาต้านเชื้อรามีจำนวนจำกัด การสูญเสียยาประเภทใดประเภทหนึ่งไปเนื่องจากการดื้อยาจึงส่งผลกระทบอย่างใหญ่หลวง และชุดกลไกที่เกิดขึ้นซ้ำๆ ได้แก่ การเปลี่ยนแปลงเป้าหมาย การเพิ่มจำนวนเป้าหมาย การขับยาออก และการตอบสนองต่อความเครียดแบบปรับตัว ซึ่งเกิดขึ้นซ้ำๆ ในยาแต่ละประเภท

Definition

การดื้อยาต้านเชื้อราคือการที่เชื้อรามีความไวต่อยาต้านเชื้อราลดลง ซึ่งเดิมทีควรจะมีความไวต่อยานั้น กลไกคือการเปลี่ยนแปลงทางโมเลกุลและทางสรีรวิทยา ได้แก่ การปรับเปลี่ยนเป้าหมาย การแสดงออกเกินของเป้าหมาย การขับยาออก การหลีกเลี่ยงวิถี และการตอบสนองต่อความเครียดแบบปรับตัว ซึ่งทำให้เกิดการลดลงของความไวนี้

Scope

บทความนี้ครอบคลุมประเภทหลักของการดื้อยาต้านเชื้อรา ได้แก่ การเปลี่ยนแปลงเป้าหมายของยา การแสดงออกเกินของเป้าหมาย การขับยาออกอย่างแข็งขัน กลไกการหลีกเลี่ยงและการตอบสนองต่อความเครียด และความทนทานที่เกี่ยวข้องกับไบโอฟิล์ม รวมถึงความแตกต่างระหว่างการดื้อยาโดยธรรมชาติและการดื้อยาที่เกิดขึ้นภายหลัง นี่คือคำอธิบายอ้างอิงว่าการดื้อยาทำงานอย่างไร ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• ความแตกต่างระหว่างการดื้อยาโดยธรรมชาติและการดื้อยาที่เกิดขึ้นภายหลังคืออะไร?
• การกลายพันธุ์ของเป้าหมายเพียงจุดเดียวลดการจับของยาในยาประเภทเดียวกันได้อย่างไร?
• เหตุใดปั๊มขับยาออกจึงมีความสำคัญเป็นพิเศษสำหรับยาอะโซล?
• การตอบสนองต่อความเครียดและไบโอฟิล์มทำให้เกิดความทนทานที่แตกต่างจากการดื้อยาแบบคลาสสิกได้อย่างไร?

Key concepts

• การดื้อยาโดยธรรมชาติเทียบกับการดื้อยาที่เกิดขึ้นภายหลัง
• การเปลี่ยนแปลงเป้าหมาย (การกลายพันธุ์ของ ERG11/CYP51 และ FKS)
• การแสดงออกเกินของเป้าหมาย
• การเพิ่มการแสดงออกของปั๊มขับยาออก (ตัวขนส่ง ABC และ MFS)
• วิถีการหลีกเลี่ยงและวิถีชดเชย
• การส่งสัญญาณการตอบสนองต่อความเครียดของ Hsp90 และแคลซินิวริน
• ความทนทานที่เกี่ยวข้องกับไบโอฟิล์ม
• การดื้อยาหลายชนิด

Mechanisms

การดื้อยาเกิดขึ้นผ่านชุดกลไกที่เกิดขึ้นซ้ำๆ ซึ่งได้รับการจัดหมวดหมู่ในยาแต่ละประเภทโดย Cowen และคณะ (2014) และโดย Ghannoum และ Rice (1999) การเปลี่ยนแปลงเป้าหมาย เช่น การกลายพันธุ์เฉพาะจุดใน ERG11/CYP51 สำหรับยาอะโซล หรือในยีน FKS สำหรับยาเอคิโนแคนดิน จะลดการจับของยา การแสดงออกเกินของเป้าหมายจะเพิ่มปริมาณเอนไซม์ที่ยาต้องยับยั้ง การเพิ่มการแสดงออกของตัวขนส่งยาออก (ปั๊ม ATP-binding-cassette และ major-facilitator-superfamily) จะขับยาอะโซลออกก่อนที่ยาจะออกฤทธิ์ และเป็นสาเหตุหลักของการดื้อยาอะโซล นอกจากนี้ เชื้อรายังสามารถปรับเปลี่ยนการสังเคราะห์สเตอรอลเพื่อหลีกเลี่ยงขั้นตอนที่ถูกยับยั้ง และวงจรการตอบสนองต่อความเครียดที่เน้นไปที่โปรตีนช่วยพับ Hsp90 และเอนไซม์ฟอสฟาเตสแคลซินิวริน จะช่วยปรับสมดุลเซลล์ต่อความเครียดจากยา ทำให้ลักษณะการดื้อยามีความเสถียร ไบโอฟิล์มยังให้ความทนทานเพิ่มเติมซึ่งส่วนใหญ่ไม่ใช่พันธุกรรม การดื้อยาอาจเป็นลักษณะเฉพาะของสายพันธุ์โดยธรรมชาติ หรือเกิดขึ้นภายใต้แรงกดดันจากยา

Clinical relevance

การทราบกลไกเบื้องหลังลักษณะการดื้อยาจะช่วยในการทดสอบและตีความความไวของยา และอธิบายว่าทำไมบางสายพันธุ์จึงรักษายาก การเกิดขึ้นของเชื้อดื้อยาหลายชนิดทำให้กลไกเหล่านี้เป็นสิ่งสำคัญด้านสาธารณสุข (Perlin et al., 2017) บทความนี้อธิบายว่าการดื้อยาเกิดขึ้นและศึกษาอย่างไร ไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการเลือกการรักษาในผู้ป่วยแต่ละราย

Epidemiology

การดื้อยามีการกระจายไม่สม่ำเสมอในแต่ละสายพันธุ์และยาแต่ละประเภท การดื้อยาอะโซลใน Aspergillus fumigatus และ Candida species มีรายงานเพิ่มขึ้นทั่วโลก และการเกิดขึ้นของ Candida auris ซึ่งมักจะดื้อต่อยาต้านเชื้อราหลายประเภทและสามารถแพร่เชื้อในสถานพยาบาลได้ ได้เพิ่มความกังวลเกี่ยวกับการดื้อยาหลายชนิดในเชื้อรา (Jeffery-Smith et al., 2018)

History

เมื่อการใช้ยาต้านเชื้อราแพร่หลายขึ้นตั้งแต่ทศวรรษ 1980 การดื้อยาก็เกิดขึ้นตามมาในยาแต่ละประเภท และวงการวิชาการก็เปลี่ยนจากการอธิบายความล้มเหลวของการรักษาไปสู่การวิเคราะห์พื้นฐานทางโมเลกุล การสังเคราะห์ข้ามประเภทโดย Ghannoum และ Rice (1999) และการทบทวนกลไกในภายหลังโดย Cowen และคณะ (2014) เป็นจุดเปลี่ยนนี้ และการปรากฏตัวของ Candida auris ที่ดื้อยาหลายชนิดในช่วงทศวรรษ 2010 ได้เปลี่ยนมุมมองของการดื้อยาต้านเชื้อราให้เป็นภัยคุกคามระดับโลกที่กำลังเกิดขึ้น

Debates

ควรแยกความแตกต่างระหว่างการดื้อยาและความทนทานในเชื้อราอย่างไร?

การดื้อยาแบบคลาสสิกสะท้อนถึงการเพิ่มขึ้นอย่างคงที่ของความเข้มข้นที่ยับยั้งการเจริญเติบโต ในขณะที่ความทนทานทำให้ประชากรย่อยสามารถอยู่รอดได้เหนือความเข้มข้นนั้นโดยไม่มีการเปลี่ยนแปลง MIC ที่แท้จริง การแยกแยะทั้งสองและประเมินความสำคัญทางคลินิกเป็นคำถามทางระเบียบวิธีที่กำลังมีการศึกษาอยู่

Key figures

• Leah Cowen
• Dominique Sanglard
• David Perlin
• P. David Rogers
• Mahmoud Ghannoum

Seminal works

• ghannoum-rice-1999
• cowen-2014

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างการดื้อยาต้านเชื้อราโดยธรรมชาติและการดื้อยาที่เกิดขึ้นภายหลังคืออะไร?

การดื้อยาโดยธรรมชาติเป็นคุณสมบัติโดยธรรมชาติของสายพันธุ์ที่ทำให้ไม่ไวต่อยาตั้งแต่แรก โดยไม่คำนึงถึงการสัมผัสยามาก่อน การดื้อยาที่เกิดขึ้นภายหลังพัฒนาขึ้นในสิ่งมีชีวิตที่เคยไวต่อยาผ่านการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมที่ถูกคัดเลือกภายใต้แรงกดดันจากยา

เหตุใดปั๊มขับยาออกจึงมีความสำคัญอย่างยิ่งในการดื้อยาอะโซล?

ปั๊มขับยาออกจะขนส่งยาออกจากเซลล์เชื้อราอย่างแข็งขันก่อนที่ยาจะไปถึงเอนไซม์เป้าหมาย การเพิ่มการแสดงออกของตัวขนส่ง ABC และ major-facilitator-superfamily เหล่านี้จะลดความเข้มข้นของยาภายในเซลล์ และเป็นหนึ่งในวิธีที่พบบ่อยที่สุดที่เชื้อราจะดื้อต่อยาอะโซล