กลไกการดื้อยาต้านเชื้อรา

กลไกการดื้อยาต้านเชื้อราคือกลยุทธ์ระดับโมเลกุลและเซลล์ที่เชื้อราใช้เพื่อหลีกเลี่ยงฤทธิ์ของยาต้านเชื้อรา เนื่องจากยาต้านเชื้อรากลุ่มหลักออกฤทธิ์ต่อเป้าหมายที่อนุรักษ์ไว้เพียงไม่กี่ชนิด ได้แก่ เออร์โกสเตอรอล (ergosterol) และการสังเคราะห์, เอนไซม์กลูแคนซินเทส (glucan synthase) ของผนังเซลล์เชื้อรา และการสังเคราะห์กรดนิวคลีอิก การดื้อยาจึงมักเกิดขึ้นจากการเปลี่ยนแปลงเป้าหมายเหล่านั้น การเพิ่มผลผลิตของเป้าหมาย หรือการขับยาออกจากเซลล์

Definition

กลไกการดื้อยาต้านเชื้อราคือการเปลี่ยนแปลงที่ถ่ายทอดได้หรือการปรับตัว ซึ่งรวมถึงการกลายพันธุ์ของเอนไซม์เป้าหมาย การแสดงออกมากเกินไปของเป้าหมาย การขับยาออก และความทนทานที่เกี่ยวข้องกับไบโอฟิล์ม ซึ่งลดความไวของเชื้อราต่อยาต้านเชื้อรา

Scope

หัวข้อนี้จะอธิบายเส้นทางชีวเคมีและพันธุกรรมหลักของการดื้อยาต้านเชื้อรา โดยจัดเรียงตามประเภทของยา และความสัมพันธ์กับคลังยาต้านเชื้อราที่มีจำกัด เป็นข้อมูลอ้างอิงทางจุลชีววิทยาที่เน้นกลไกการออกฤทธิ์ โหนดที่เขียนแยกต่างหากเกี่ยวกับกลไกการดื้อยาต้านเชื้อราในสาขาจุลชีววิทยาจะเชื่อมโยงเป็นโหนดข้างเคียง โดยรายการนี้จะนำเสนอกลไกเดียวกันในบริบทของการดื้อยาต้านจุลชีพ

Core questions

• ยาต้านเชื้อรากลุ่มหลักแต่ละชนิดเกิดการดื้อยาได้อย่างไร?
• เหตุใดการเปลี่ยนแปลงเป้าหมาย การแสดงออกมากเกินไปของเป้าหมาย และการขับยาออกจึงเป็นประเด็นที่เกิดขึ้นซ้ำๆ ในยาหลายประเภท?
• ความแตกต่างระหว่างการดื้อยา (resistance) ความทนทาน (tolerance) และความคงอยู่ (persistence) ในเชื้อราคืออะไร?

Key concepts

• การกลายพันธุ์และการแสดงออกมากเกินไปของเป้าหมาย ERG11/Cyp51 (อะโซล)
• ปั๊มขับยาออก (ตัวขนส่ง ABC และ MFS)
• การกลายพันธุ์ของยีน FKS (เอคิโนแคนดิน)
• ปริมาณเออร์โกสเตอรอลลดลง (โพลีอีน)
• การสูญเสียการกระตุ้นหรือการรับฟลูไซโตซีน
• ความทนทานที่เกี่ยวข้องกับไบโอฟิล์ม
• การดื้อยาร่วมและการดื้อยาหลายชนิด
• การคัดเลือกการดื้อยาโดยสิ่งแวดล้อม

Mechanisms

สำหรับยาอะโซล (azoles) การดื้อยาเกิดขึ้นส่วนใหญ่จากการกลายพันธุ์แบบจุดและการแสดงออกมากเกินไปของ ERG11 (ซึ่งเข้ารหัสเอนไซม์เป้าหมาย lanosterol 14-alpha-demethylase, Cyp51) ร่วมกับการเพิ่มการทำงานของตัวขนส่งยาออก ABC และ MFS ที่ลดระดับยาภายในเซลล์ (Perlin 2017) สำหรับยาเอคิโนแคนดิน (echinocandins) การดื้อยาเกิดจากการกลายพันธุ์ในยีน FKS1/FKS2 ซึ่งเข้ารหัสเอนไซม์เป้าหมาย beta-1,3-glucan-synthase การดื้อยาโพลีอีน (polyene) ค่อนข้างหายากและเกี่ยวข้องกับการลดลงหรือการเปลี่ยนแปลงของเออร์โกสเตอรอลในเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งเป็นสเตอรอลที่จับกับโพลีอีน การดื้อยาฟลูไซโตซีน (flucytosine) เกิดจากการสูญเสียเอนไซม์ที่รับหรือกระตุ้นยา ไบโอฟิล์มเพิ่มชั้นของความทนทานทางฟีโนไทป์โดยไม่ขึ้นกับการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมเหล่านี้ ในเชื้อ Aspergillus fumigatus การกลายพันธุ์ของ Cyp51A ที่เชื่อมโยงกับการสัมผัสอะโซลในสิ่งแวดล้อมแสดงให้เห็นว่าการคัดเลือกนอกสถานพยาบาลสามารถกำหนดการดื้อยาทางคลินิกได้อย่างไร (Verweij 2016; Fisher 2018)

Clinical relevance

ความเข้าใจในกลไกการดื้อยาเป็นพื้นฐานของการทดสอบความไว การเฝ้าระวัง และการตีความแนวทางการรักษา เนื่องจากกลไกที่มีอยู่จะกำหนดว่ายาประเภทใดที่ยังคงออกฤทธิ์ได้ (Patterson 2016; Perlin 2017) รายการนี้จะอธิบายกลไกเหล่านั้นเพื่อเป็นข้อมูลอ้างอิง โดยไม่ได้ให้คำแนะนำเกี่ยวกับขนาดยาหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Epidemiology

ผลกระทบทางคลินิกของกลไกเหล่านี้เห็นได้ชัดที่สุดในเชื้อ Aspergillus fumigatus ที่ดื้อยาอะโซล และในการดื้อยาเอคิโนแคนดินและอะโซลในเชื้อ Candida species โดยการสัมผัสอะโซลในสิ่งแวดล้อมได้รับการยอมรับว่าเป็นปัจจัยขับเคลื่อนการติดเชื้อราที่ดื้อยา (Fisher 2018; Verweij 2016) ท่อส่งยาต้านเชื้อราที่แคบทำให้กลไกการดื้อยาแต่ละชนิดมีความสำคัญอย่างไม่สมส่วน (Roemer 2014)

History

เมื่อยาไตรอะโซล (triazoles) และต่อมาเอคิโนแคนดิน (echinocandins) เข้าสู่การใช้งานทางคลินิก พื้นฐานทางโมเลกุลของการดื้อยาแต่ละประเภทก็ได้รับการกำหนดอย่างต่อเนื่อง — การกลายพันธุ์ของเป้าหมายและการขับยาออกสำหรับอะโซล การกลายพันธุ์ของ FKS สำหรับเอคิโนแคนดิน — และการค้นพบการดื้อยาอะโซลที่ถูกคัดเลือกโดยสิ่งแวดล้อมใน Aspergillus fumigatus ได้ปรับกรอบการดื้อยาต้านเชื้อราให้เป็นปัญหา One Health (Verweij 2016; Fisher 2018)

Debates

การใช้ยาอะโซลในสิ่งแวดล้อมคัดเลือกกลไกการดื้อยาที่มีความสำคัญทางคลินิกหรือไม่?

การดื้อยาอะโซลที่เกิดจาก Cyp51A ใน Aspergillus fumigatus มีความเชื่อมโยงกับยาฆ่าเชื้อราอะโซลทางการเกษตร ทำให้เกิดการถกเถียงว่าการคัดเลือกโดยสิ่งแวดล้อมมีส่วนในการดื้อยาทางคลินิกมากน้อยเพียงใด เมื่อเทียบกับการคัดเลือกภายในโฮสต์ระหว่างการรักษา

Key figures

• David S. Perlin
• Paul E. Verweij
• Matthew C. Fisher
• Damian J. Krysan

Seminal works

• perlin-2017
• fisher-2018
• roemer-2014

Frequently asked questions

กลไกการดื้อยาอะโซลที่พบบ่อยที่สุดในเชื้อราคืออะไร?

การดื้อยาอะโซลส่วนใหญ่เกิดจากการกลายพันธุ์และการแสดงออกมากเกินไปของเอนไซม์เป้าหมาย ERG11/Cyp51 ร่วมกับการขับยาออกที่เพิ่มขึ้น ซึ่งทั้งหมดนี้ช่วยลดประสิทธิภาพของยาในการยับยั้งการสังเคราะห์เออร์โกสเตอรอล

โหนดนี้แตกต่างจากโหนดจุลชีววิทยาที่มีชื่อคล้ายกันอย่างไร?

โหนดแยกต่างหากเกี่ยวกับกลไกการดื้อยาต้านเชื้อราอยู่ภายใต้สาขาย่อยจุลชีววิทยา โหนดนี้ครอบคลุมกลไกเดียวกันแต่จัดอยู่ในพื้นที่การดื้อยาต้านจุลชีพและเชื่อมโยงกับโหนดนั้นในฐานะโหนดข้างเคียงแทนที่จะซ้ำซ้อนกัน