ยาต้านเชื้อราและการดื้อยา
ยาต้านเชื้อราคือยาที่ใช้รักษาการติดเชื้อที่เกิดจากเชื้อรา และการดื้อยาต้านเชื้อราคือการที่ยาต้านเชื้อราสูญเสียฤทธิ์ลงเมื่อเชื้อราได้รับหรือแสดงกลไกที่เอาชนะยาเหล่านี้ได้ ทั้งสองสิ่งนี้รวมกันเป็นสาขาที่มีความสำคัญอย่างยิ่งในด้านวิทยาเชื้อราทางการแพทย์ เนื่องจากชีววิทยาแบบยูคาริโอตที่เชื้อรามีร่วมกับโฮสต์ที่เป็นมนุษย์ ทำให้มีเป้าหมายยาที่มีความเป็นพิษแบบเลือกจำเพาะค่อนข้างน้อย
Definition
ยาต้านเชื้อราคือสารประกอบที่ยับยั้งหรือฆ่าเชื้อราแบบเลือกจำเพาะโดยการกำหนดเป้าหมายโครงสร้างหรือวิถีเฉพาะของเชื้อรา ซึ่งส่วนใหญ่คือเออร์โกสเตอรอล (ergosterol) ในเยื่อหุ้มเซลล์ของเชื้อรา หรือเบต้า-กลูแคน (beta-glucan) ในผนังเซลล์ของเชื้อรา; การดื้อยาต้านเชื้อราคือการที่เชื้อรามีความไวต่อยาลดลง ซึ่งเดิมเคยหรือคาดว่าจะมีความไวต่อยานั้น
Scope
เนื้อหาส่วนนี้จะช่วยให้ผู้อ่านเข้าใจถึงกลุ่มยาต้านเชื้อราหลักๆ (อะโซล, โพลีอีน, เอคิโนแคนดิน และสารต้านเมแทบอไลต์) เป้าหมายโมเลกุลที่ยาเหล่านี้ออกฤทธิ์ กลไกที่เชื้อราใช้ในการดื้อยา และข้อควรพิจารณาด้านเภสัชจลนศาสตร์และความเป็นพิษที่ส่งผลต่อการออกฤทธิ์ของยา นี่คือภาพรวมเชิงอ้างอิงเกี่ยวกับวิธีการทำความเข้าใจและศึกษาตัวยาและการดื้อยา ไม่ใช่แนวทางปฏิบัติทางคลินิกสำหรับการสั่งจ่ายยา
Sub-topics
Core questions
- เป้าหมายเฉพาะของเชื้อราใดที่ทำให้ยาทำอันตรายต่อเชื้อราได้โดยไม่ทำอันตรายต่อโฮสต์ที่เป็นมนุษย์?
- เชื้อราดื้อต่อยาต้านเชื้อราแต่ละกลุ่มด้วยกลไกทางโมเลกุลใดบ้าง?
- เหตุใดคลังยาต้านเชื้อราจึงมีขนาดเล็กกว่ายาปฏิชีวนะมาก?
- เภสัชจลนศาสตร์และความเป็นพิษจำกัดการใช้ยาต้านเชื้อราได้อย่างไร?
Key concepts
- เออร์โกสเตอรอลเป็นเป้าหมายร่วมของอะโซลและโพลีอีน
- เบต้า-(1,3)-กลูแคน ซินเทส เป็นเป้าหมายของเอคิโนแคนดิน
- ความเป็นพิษแบบเลือกจำเพาะในเชื้อโรคยูคาริโอต
- ฤทธิ์ยับยั้งเชื้อรา (fungistatic) เทียบกับฤทธิ์ฆ่าเชื้อรา (fungicidal)
- การเปลี่ยนแปลงเป้าหมาย การแสดงออกเป้าหมายมากเกินไป และการขับออกเป็นกลไกการดื้อยา
- ความเข้มข้นต่ำสุดที่ยับยั้งเชื้อได้ (MIC) และจุดตัด (breakpoints)
- เชื้อดื้อยาหลายชนิดที่กำลังเกิดขึ้นใหม่
Mechanisms
ยาต้านเชื้อราส่วนใหญ่ที่มีความสำคัญทางคลินิกจะใช้ประโยชน์จากคุณสมบัติเฉพาะของเชื้อราอย่างใดอย่างหนึ่งในสองประการ ทั้งกลุ่มอะโซลและโพลีอีนต่างก็ออกฤทธิ์ต่อเออร์โกสเตอรอล ซึ่งเป็นสเตอรอลหลักของเยื่อหุ้มเซลล์เชื้อรา: กลุ่มอะโซลยับยั้งการสังเคราะห์เออร์โกสเตอรอล (เอนไซม์ lanosterol 14-alpha-demethylase ซึ่งเข้ารหัสโดย ERG11/CYP51) ในขณะที่กลุ่มโพลีอีน เช่น แอมโฟเทอริซิน บี (amphotericin B) จะจับกับเออร์โกสเตอรอลโดยตรงและทำลายเยื่อหุ้มเซลล์ ส่วนกลุ่มเอคิโนแคนดินจะยับยั้งเอนไซม์เบต้า-(1,3)-กลูแคน ซินเทส (beta-(1,3)-glucan synthase) ซึ่งขัดขวางการสร้างผนังเซลล์ ในขณะที่สารต้านเมแทบอไลต์ฟลูไซโตซีน (flucytosine) จะรบกวนการสังเคราะห์กรดนิวคลีอิกของเชื้อรา การดื้อยาเกิดขึ้นจากการเปลี่ยนแปลงหรือการแสดงออกมากเกินไปของเป้าหมายยา การเพิ่มการทำงานของปั๊มขับออก (efflux pumps) ที่ขับไล่อะโซลออกไป และการตอบสนองต่อความเครียดแบบปรับตัว กลไกเหล่านี้ได้รับการทบทวนในกลุ่มยาต่างๆ โดย Ghannoum และ Rice (1999) และ Cowen และคณะ (2014)
Clinical relevance
การทำความเข้าใจกลุ่มยาต้านเชื้อราและการดื้อยาเป็นพื้นฐานสำคัญในการวินิจฉัย ติดตาม และศึกษาการติดเชื้อราแบบรุกราน รวมถึงการตีความผลการทดสอบความไวของเชื้อ การมีคลังยาต้านเชื้อราที่จำกัดและการแพร่กระจายของเชื้อดื้อยาทำให้สาขานี้มีความสำคัญต่อสาธารณสุขมากขึ้นเรื่อยๆ เนื้อหาในที่นี้อธิบายถึงวิธีการทำความเข้าใจยาและการล้มเหลวของยา และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการสั่งจ่ายยาหรือการตัดสินใจเรื่องขนาดยาสำหรับแต่ละบุคคล
Epidemiology
การดื้อยาต้านเชื้อราเป็นข้อกังวลระดับโลกที่เพิ่มขึ้น: เชื้อ Aspergillus fumigatus ที่ดื้อต่ออะโซล และเชื้อหลายชนิดที่ดื้อยาหลายชนิด เช่น Candida auris ได้แพร่กระจายไปทั่วหลายภูมิภาค และปัจจุบันการดื้อยาทำให้การจัดการภาวะติดเชื้อแคนดิดาและแอสเปอร์จิลลัสแบบรุกรานมีความซับซ้อน (Perlin et al., 2017) จำนวนกลุ่มยาที่จำกัดยิ่งเพิ่มผลกระทบของการดื้อยาในกลุ่มใดกลุ่มหนึ่งให้มากขึ้น
History
การรักษาด้วยยาต้านเชื้อราเริ่มต้นขึ้นในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 ด้วยยาแอมโฟเทอริซิน บี และฟลูไซโตซีน และขยายตัวอย่างมากด้วยการนำยาไตรอะโซลมาใช้ในช่วงทศวรรษ 1980 และ 1990 และได้ยาเอคิโนแคนดินเข้ามาในช่วงเปลี่ยนศตวรรษ เมื่อมีการใช้ยาแพร่หลายขึ้น การดื้อยาก็ตามมา และการสังเคราะห์กลไกการออกฤทธิ์ในกลุ่มยาต่างๆ โดย Ghannoum และ Rice (1999) ถือเป็นจุดที่เภสัชวิทยาของยาต้านเชื้อราพัฒนาเป็นสาขาที่สมบูรณ์
Key figures
- Mahmoud Ghannoum
- Leah Cowen
- David Perlin
- Dominique Sanglard
- Russell Lewis
Related topics
Seminal works
- ghannoum-rice-1999
- cowen-2014
- perlin-2017
Frequently asked questions
- เหตุใดจึงมีกลุ่มยาต้านเชื้อราน้อยกว่ายาปฏิชีวนะมาก?
- เชื้อราเป็นสิ่งมีชีวิตยูคาริโอตและมีชีววิทยาของเซลล์หลายส่วนร่วมกับเซลล์มนุษย์ ดังนั้นจึงมีโครงสร้างหรือวิถีทางเดินของสารเคมีค่อนข้างน้อยที่ยาจะสามารถโจมตีในเชื้อราได้โดยไม่ทำอันตรายต่อโฮสต์ด้วย สิ่งนี้จำกัดขอบเขตให้เหลือเพียงเป้าหมายที่มีความเป็นพิษแบบเลือกจำเพาะไม่กี่อย่าง ซึ่งส่วนใหญ่คือเออร์โกสเตอรอลซึ่งเป็นสเตอรอลในเยื่อหุ้มเซลล์ของเชื้อรา และเบต้า-กลูแคนซึ่งเป็นพอลิเมอร์ในผนังเซลล์
- ความแตกต่างระหว่างยาต้านเชื้อรากับการดื้อยาต้านเชื้อราคืออะไร?
- ยาต้านเชื้อราคือยาที่ยับยั้งหรือฆ่าเชื้อรา; การดื้อยาต้านเชื้อราคือการที่เชื้อรามีความไวต่อยาชนิดนั้นลดลง ซึ่งเกิดขึ้นเมื่อสิ่งมีชีวิตได้รับหรือแสดงกลไกที่ลดทอนผลของยา