การดื้อยาต้านเชื้อราและยาต้านไวรัส
การดื้อยาต้านเชื้อราและยาต้านไวรัสคือการที่เชื้อราและไวรัสสูญเสียความไวต่อยาที่ใช้รักษา เป็นอีกด้านหนึ่งของการดื้อยาต้านจุลชีพที่ไม่ใช่แบคทีเรีย: เมื่อมีการใช้ยาต้านเชื้อราและยาต้านไวรัสอย่างแพร่หลายมากขึ้นในการแพทย์ และสำหรับสารประกอบบางชนิดในการเกษตร ประชากรเชื้อราและไวรัสก็พัฒนากลไกที่ลดทอนหรือกำจัดฤทธิ์ยา ทำให้ทางเลือกในการรักษาโรครุกรานจากเชื้อราและการติดเชื้อไวรัสเรื้อรังที่จำกัดอยู่แล้วยิ่งแคบลงไปอีก
Definition
การดื้อยาต้านเชื้อราและยาต้านไวรัสหมายถึงการลดลงของความไวของสิ่งมีชีวิตที่เป็นเชื้อราหรือไวรัสต่อยาต้านเชื้อราหรือยาต้านไวรัส ซึ่งถูกกำหนดโดยพันธุกรรมหรือฟีโนไทป์ ทำให้ความเข้มข้นของยาที่สามารถทำได้ในร่างกายโฮสต์ไม่สามารถยับยั้งเชื้อก่อโรคได้อย่างน่าเชื่อถืออีกต่อไป
Scope
ส่วนนี้จะแนะนำผู้อ่านให้รู้จักกับการดื้อยาในโลกจุลชีพสองชนิดที่แตกต่างกัน ซึ่งมีกรอบแนวคิดร่วมกับการดื้อยาของแบคทีเรีย แต่มีความแตกต่างทางชีววิทยา ครอบคลุมถึงเชื้อ Candida ที่ดื้อต่อยา azole และกลไกระดับโมเลกุลของการดื้อยาต้านเชื้อราในส่วนของเชื้อรา และการดื้อยาต้านไวรัสในไข้หวัดใหญ่และ HIV ในส่วนของไวรัส เนื้อหาจะถือว่าเรื่องนี้เป็นสาขาอ้างอิงภายในการดื้อยาต้านจุลชีพและจุลชีววิทยา ไม่ใช่คู่มือสำหรับการเลือกหรือการให้ยาในการรักษา
Sub-topics
Core questions
- การดื้อยาต้านเชื้อราและยาต้านไวรัสมีความคล้ายคลึงและแตกต่างจากการดื้อยาต้านจุลชีพของแบคทีเรียอย่างไร?
- แรงกดดันจากการคัดเลือกใดบ้าง—ทั้งทางคลินิกและสำหรับเชื้อรา ทางการเกษตร—ที่ขับเคลื่อนการเกิดขึ้นของการดื้อยา?
- เหตุใดการมีกลุ่มยาที่จำกัดและเป้าหมายโมเลกุลที่ใช้ร่วมกันจึงทำให้การดื้อยามีผลกระทบอย่างมากต่อการติดเชื้อราและไวรัส?
Key concepts
- การเปลี่ยนแปลงเป้าหมายยา
- การขับยาออก
- การแสดงออกมากเกินไปของเป้าหมาย
- แรงกดดันจากการคัดเลือกจากการใช้ยาต้านจุลชีพ
- การดื้อข้ามกลุ่มภายในกลุ่มยาเดียวกัน
- ความเข้มข้นต่ำสุดที่ยับยั้งเชื้อได้และจุดตัดทางคลินิก
- การทดสอบการดื้อยาทางพันธุกรรมสำหรับไวรัส
- คลังยาต้านเชื้อราและยาต้านไวรัสที่จำกัด
Mechanisms
การดื้อยาเกิดขึ้นจากกลยุทธ์ที่กว้างขวางคล้ายกันในอาณาจักรจุลชีพต่างๆ แต่ผ่านชีววิทยาที่จำเพาะต่ออาณาจักรนั้นๆ ในเชื้อรา เส้นทางหลักคือการเปลี่ยนแปลงหรือการแสดงออกมากเกินไปของเป้าหมายยา (สำหรับยา azoles คือเอนไซม์ Erg11/Cyp51 ที่สังเคราะห์ ergosterol) และการเพิ่มการขับยาออกผ่านตัวขนส่งที่เยื่อหุ้มเซลล์; การดื้อยา echinocandin เกิดจากการกลายพันธุ์ในยีน FKS ที่เข้ารหัสเป้าหมาย glucan-synthase (Fisher 2018; Perlin 2017) ในไวรัส การจำลองแบบที่ผิดพลาดทำให้เกิดควอซิสปีชีส์ที่หลากหลาย และแรงกดดันจากยาจะคัดเลือกสายพันธุ์ที่มีการกลายพันธุ์ที่ทำให้เกิดการดื้อยาในเอนไซม์หรือโปรตีนเป้าหมาย เช่น การเปลี่ยนแปลงของ neuraminidase หรือ polymerase ในไข้หวัดใหญ่ และการเปลี่ยนแปลงของ reverse-transcriptase, protease หรือ integrase ใน HIV (De Clercq 2016) เนื่องจากยาต้านเชื้อราและยาต้านไวรัสออกฤทธิ์ต่อเป้าหมายที่อนุรักษ์ไว้จำนวนน้อย การดื้อต่อยาตัวหนึ่งในกลุ่มมักจะทำให้เกิดการดื้อข้ามกลุ่มกับยาตัวอื่นๆ
Clinical relevance
การดื้อยาในเชื้อราและไวรัสมีความสำคัญเนื่องจากทางเลือกในการรักษามีจำกัดตั้งแต่แรกเริ่ม: มีกลุ่มยาต้านเชื้อราเพียงไม่กี่ชนิด และการติดเชื้อไวรัสเรื้อรังหลายชนิดต้องพึ่งพาการรักษาแบบกดภูมิคุ้มกันตลอดชีวิต เมื่อเกิดการดื้อยาขึ้น แพทย์อาจเหลือทางเลือกเป็นยาที่มีความเป็นพิษสูงกว่า มีประสิทธิภาพน้อยกว่า หรือไม่มียาทางเลือกอื่นเลย ส่วนนี้จะอธิบายว่าการดื้อยาดังกล่าวเกิดขึ้นได้อย่างไรและตรวจพบได้อย่างไร; โดยจะอธิบายปัญหาในระดับประชากรและกลไก และไม่ใช่แหล่งข้อมูลสำหรับคำแนะนำในการวินิจฉัยหรือการรักษาสำหรับผู้ป่วยแต่ละราย
Epidemiology
การติดเชื้อราแบบรุกราน เช่น candidaemia มีอัตราการเสียชีวิตสูง และการเพิ่มขึ้นของเชื้อที่ดื้อต่อ azole และเชื้อที่มีการดื้อยาโดยธรรมชาติได้เปลี่ยนแปลงระบาดวิทยาของโรคเหล่านี้ (Kullberg 2015; Perlin 2017) การดื้อยาต้านเชื้อราได้รับการยอมรับมากขึ้นว่าเป็นปัญหา One Health โดยการสัมผัส azole ในสิ่งแวดล้อมจากการเกษตรมีส่วนเกี่ยวข้องกับการเกิดเชื้อ Aspergillus ที่ดื้อยา (Fisher 2018) ในส่วนของไวรัส การดื้อยาที่ถ่ายทอดและที่ได้รับมามีผลต่อการตอบสนองทั่วโลกต่อ HIV และการเฝ้าระวังยาต้านไวรัสไข้หวัดใหญ่ (De Clercq 2016)
History
เคมีบำบัดยาต้านไวรัสและยาต้านเชื้อราพัฒนาช้ากว่ายาต้านแบคทีเรีย และมีการบันทึกการดื้อยาไม่นานหลังจากที่ยาแต่ละกลุ่มเริ่มมีการใช้อย่างแพร่หลาย การขยายตัวของยาต้านเชื้อรากลุ่ม triazole ตั้งแต่ทศวรรษ 1990 การนำ echinocandins มาใช้ในทศวรรษ 2000 และคลื่นของยาต้านไวรัสที่ตามมาในช่วงครึ่งศตวรรษที่ผ่านมา แต่ละครั้งได้นำมาซึ่งฟีโนไทป์การดื้อยาของตนเอง กระตุ้นให้เกิดการรวมการดื้อยาต้านเชื้อราและยาต้านไวรัสเป็นองค์ประกอบที่ได้รับการยอมรับในวาระการต่อต้านการดื้อยาต้านจุลชีพที่กว้างขึ้น (De Clercq 2016; Fisher 2018)
Debates
- การใช้ยา azole ในภาคเกษตรมีผลต่อการดื้อยาต้านเชื้อราทางคลินิกมากน้อยเพียงใด?
- การสัมผัสกับยาฆ่าเชื้อรา azole ทางการเกษตรในสิ่งแวดล้อมมีส่วนเกี่ยวข้องกับการเกิดขึ้นของเชื้อราที่ดื้อต่อ azole ซึ่งต่อมาติดเชื้อในมนุษย์ แต่การหาปริมาณส่วนร่วมนั้นเมื่อเทียบกับการใช้ยาทางคลินิกยังคงเป็นคำถามที่กำลังมีการศึกษาภายใต้มุมมอง One Health
Key figures
- David S. Perlin
- Matthew C. Fisher
- Erik De Clercq
- Bart Jan Kullberg
Related topics
Seminal works
- fisher-2018
- perlin-2017
- declercq-2016
- kullberg-2015
Frequently asked questions
- การดื้อยาต้านเชื้อราและยาต้านไวรัสแตกต่างจากการดื้อยาปฏิชีวนะอย่างไร?
- แนวคิดเหมือนกันคือการสูญเสียความไวต่อยาภายใต้แรงกดดันจากการคัดเลือก แต่ชีววิทยาแตกต่างกัน เชื้อราเป็นยูคาริโอตที่มีเป้าหมายยาของตัวเอง เช่น การสังเคราะห์ ergosterol และ glucan synthase ในขณะที่ไวรัสขึ้นอยู่กับเซลล์โฮสต์และวิวัฒนาการอย่างรวดเร็วในรูปของควอซิสปีชีส์ ดังนั้นกลไกการดื้อยาและเครื่องมือวินิจฉัยจึงแตกต่างจากที่ใช้สำหรับแบคทีเรีย
- เหตุใดการดื้อยาที่ไม่ใช่แบคทีเรียจึงถือว่าร้ายแรงเป็นพิเศษ?
- เนื่องจากจำนวนกลุ่มยาต้านเชื้อราและยาต้านไวรัสมีน้อย และภาวะหลายอย่างต้องได้รับการรักษาเป็นเวลานานหรือตลอดชีวิต การสูญเสียทางเลือกเพียงหนึ่งเดียวสามารถจำกัดทางเลือกที่มีอยู่ในการจัดการโรคติดเชื้อราแบบรุกรานหรือการติดเชื้อไวรัสเรื้อรังได้อย่างมาก