กลไกการดื้อยาในเชื้อก่อโรคยูคาริโอต

เชื้อก่อโรคยูคาริโอต ทั้งเชื้อราและปรสิต มีวิวัฒนาการการดื้อยาที่ใช้รักษาในลักษณะเดียวกับจุลชีพอื่นๆ คือ การเปลี่ยนแปลงเป้าหมายของยา การกำจัดหรือล้างพิษยา หรือการเพิ่มการทำงานของวิถีที่ถูกยาเป้าหมาย เนื่องจากยาที่ใช้ได้มีจำนวนจำกัด การดื้อยาในเชื้อราและปรสิตจึงเป็นข้อจำกัดที่ร้ายแรงต่อการรักษา และได้รับการยอมรับมากขึ้นว่าเป็นปัญหาสุขภาพและความมั่นคงทางอาหารระดับโลก

Definition

การดื้อยาในเชื้อก่อโรคยูคาริโอต คือ การลดลงของความไวต่อยาของสิ่งมีชีวิตที่เป็นเชื้อราหรือปรสิตที่สามารถถ่ายทอดทางพันธุกรรมได้ ซึ่งเกิดจากการเปลี่ยนแปลงต่างๆ เช่น การกลายพันธุ์หรือการแสดงออกมากเกินไปของตำแหน่งเป้าหมาย การเพิ่มการขับยาออก การลดการดูดซึมหรือการกระตุ้น และการหลีกเลี่ยงหรือการเพิ่มการทำงานของวิถีที่ถูกยาเป้าหมาย

Scope

หัวข้อนี้สำรวจกลไกทั่วไปที่เชื้อราและปรสิตพัฒนาการดื้อต่อยาต้านเชื้อราและยาต้านปรสิต โดยใช้ตัวอย่างหลักคือการดื้อยาต้านเชื้อรากลุ่มเอโซลและเอคิโนแคนดิน และการดื้อยาต้านมาลาเรีย หัวข้อนี้พิจารณาการดื้อยาในฐานะปรากฏการณ์ทางชีววิทยาและเภสัชวิทยา ไม่ได้ให้คำแนะนำในการรักษา การแปลผลการทดสอบความไวของยา หรือแนวทางการให้ยาสำหรับแต่ละกรณี

Core questions

• เส้นทางโมเลกุลใดที่ทำให้เกิดการดื้อยาในเชื้อราและปรสิต?
• การกลายพันธุ์ของเป้าหมายและการขับยาออกมีส่วนช่วยในการดื้อยาต้านเชื้อราได้อย่างไร?
• เหตุใดการเกิดขึ้นของการดื้อยาต้านเชื้อราและยาต้านมาลาเรียจึงเป็นข้อกังวลระดับโลก?

Key concepts

• การกลายพันธุ์ของตำแหน่งเป้าหมาย (เช่น ERG11/CYP51 ในการดื้อยาเอโซล, FKS ในการดื้อยาเอคิโนแคนดิน)
• การแสดงออกมากเกินไปของเป้าหมายและการเพิ่มการทำงานของวิถี
• ปั๊มขับยาออก
• การดูดซึมที่ลดลงหรือการกระตุ้นภายในเซลล์ที่บกพร่อง
• การตอบสนองต่อความเครียดและความทนทานในฐานะสารตั้งต้นของการดื้อยา
• การคัดเลือกการดื้อยาโดยสิ่งแวดล้อม
• การดื้อยาเป็นข้อจำกัดเนื่องจากมีกลุ่มยาไม่กี่ชนิด

Mechanisms

ในเชื้อรา การดื้อยาเอโซลมักเกิดจากการกลายพันธุ์ในยีนเป้าหมาย ERG11/CYP51 ที่ลดการจับของยา การแสดงออกมากเกินไปของเป้าหมายนั้น และการเพิ่มการทำงานของปั๊มขับยาออกที่ลดความเข้มข้นของยาภายในเซลล์ ส่วนการดื้อยาเอคิโนแคนดินมักเกิดจากการกลายพันธุ์ในยีน FKS ที่เข้ารหัสเอนไซม์กลูแคนซินเทส ซึ่งเป็นเป้าหมายของยา วิถีการตอบสนองต่อความเครียดสามารถทำให้เกิดความทนทานต่อยา ซึ่งเป็นจุดเริ่มต้นของการพัฒนาการดื้อยา ในปรสิต การดื้อยาต้านมาลาเรียเกิดขึ้นซ้ำๆ ผ่านการเปลี่ยนแปลงที่ส่งผลต่อการสะสมยาหรือการตอบสนองของปรสิต โดยความไวต่อยาอาร์เทมิซินินที่ลดลงแสดงออกในรูปของการกำจัดปรสิตที่ช้าลง ในเชื้อก่อโรคยูคาริโอตทั้งหมด เส้นทางที่เกิดขึ้นซ้ำๆ คือ เป้าหมายที่เปลี่ยนแปลงหรือเพิ่มขึ้น การลดการสัมผัสยาที่มีประสิทธิภาพ (การขับออก การดูดซึม การกระตุ้น) และการหลีกเลี่ยงวิถี ซึ่งการคัดเลือกถูกขับเคลื่อนโดยแรงกดดันจากยาในการตั้งค่าทางคลินิก และสำหรับเชื้อราบางชนิด ในสภาพแวดล้อม

Clinical relevance

การดื้อยาจำกัดทางเลือกการรักษาที่มีอยู่แล้วสำหรับโรคติดเชื้อราที่รุนแรงและมาลาเรีย ทำให้การตรวจจับและการบริหารจัดการยาที่มีอยู่มีความสำคัญต่อการรักษาประสิทธิภาพ บทความนี้อธิบายชีววิทยาของการดื้อยาเพื่อการอ้างอิงทางการศึกษา และไม่ได้ให้คำแนะนำในการจัดการการติดเชื้อดื้อยาในผู้ป่วยแต่ละราย

Epidemiology

มีการรายงานการดื้อยาต้านเชื้อราในเชื้อก่อโรคและสภาพแวดล้อมหลายแห่ง และถือเป็นภัยคุกคามที่กำลังเกิดขึ้นต่อสุขภาพของมนุษย์และความมั่นคงทางอาหาร ในขณะที่การดื้อยาต้านมาลาเรีย โดยเฉพาะอย่างยิ่งความไวต่อยาอาร์เทมิซินินที่ลดลงซึ่งมีการบันทึกครั้งแรกในเอเชียตะวันออกเฉียงใต้ เป็นอุปสรรคที่เกิดขึ้นซ้ำๆ ต่อการควบคุมมาลาเรีย

History

การดื้อยาได้เป็นเงาตามการบำบัดด้วยยาต้านปรสิตและยาต้านเชื้อราตลอดประวัติศาสตร์ ตั้งแต่คลื่นการดื้อยาต้านมาลาเรียที่เกิดขึ้นต่อเนื่องกันซึ่งทำให้ยาเก่าๆ ต้องเลิกใช้ ไปจนถึงการแพร่กระจายของเชื้อราที่ดื้อยาเอโซล การบันทึกความไวต่อยาอาร์เทมิซินินที่ลดลงในช่วงปลายทศวรรษ 2000 และการตระหนักถึงการดื้อยาต้านเชื้อราที่เกิดจากสิ่งแวดล้อมที่เพิ่มขึ้น ได้ทำให้เกิดความกังวลมากขึ้นว่ายาที่มีอยู่จำนวนน้อยอาจถูกกัดกร่อนไป

Debates

อะไรคือสาเหตุของการเพิ่มขึ้นของเชื้อราที่ดื้อยาเอโซล?

การดื้อยาถูกคัดเลือกทั้งจากการใช้ยาทางคลินิก และสำหรับเชื้อราบางชนิด จากการสัมผัสกับยาฆ่าเชื้อราเอโซลทางการเกษตรในสิ่งแวดล้อม ทำให้เกิดการถกเถียงว่าแต่ละแหล่งมีส่วนร่วมมากน้อยเพียงใด และการบริหารจัดการควรครอบคลุมทั้งการแพทย์และการเกษตรอย่างไร

Key figures

• Matthew Fisher
• Leah Cowen
• Arjen Dondorp

Seminal works

• cowen-2015
• fisher-2018
• dondorp-2009

Frequently asked questions

เชื้อราดื้อต่อยาต้านเชื้อรากลุ่มเอโซลได้อย่างไร?

เส้นทางทั่วไปรวมถึงการกลายพันธุ์ในยีนเป้าหมาย ERG11/CYP51 ที่ทำให้การจับของยาอ่อนลง การแสดงออกมากเกินไปของเป้าหมาย และการเพิ่มกิจกรรมของปั๊มขับยาออกที่ลดความเข้มข้นของยาภายในเซลล์

เหตุใดการดื้อยาจึงน่ากังวลเป็นพิเศษสำหรับเชื้อราและปรสิต?

มีกลุ่มยาต้านเชื้อราและยาต้านปรสิตเพียงไม่กี่ชนิด ดังนั้นการดื้อต่อยาเพียงกลุ่มเดียวจึงจำกัดทางเลือกอย่างมาก และสำหรับโรคต่างๆ เช่น มาลาเรียและการติดเชื้อราที่รุนแรง อาจทำให้มีทางเลือกที่มีประสิทธิภาพเหลือน้อย