การดื้อยาและการหลบหนีของไวรัสจากยาต้านไวรัส

ไวรัสเพิ่มจำนวนอย่างรวดเร็ว และโดยเฉพาะอย่างยิ่งไวรัส RNA มักมีการกลายพันธุ์บ่อยครั้ง ดังนั้น ยาที่ยับยั้งประชากรไวรัสส่วนใหญ่จึงสามารถคัดเลือกสายพันธุ์ที่หายากที่รอดชีวิตจากยานั้นได้ การดื้อยาต้านไวรัสเป็นผลลัพธ์ของการคัดเลือกนี้: การเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมในโปรตีนเป้าหมายของไวรัสที่ลดการจับหรือผลของยา ทำให้ไวรัสสามารถหลบหนีการรักษาได้

Definition

การดื้อยาต้านไวรัสคือการลดลงที่ถ่ายทอดได้ของความไวของไวรัสต่อยา ซึ่งเกิดขึ้นเมื่อการกลายพันธุ์ในโปรตีนเป้าหมายของยาลดการจับหรือกิจกรรมของยา และถูกคัดเลือกโดยการสัมผัสยาอย่างต่อเนื่อง ทำให้สายพันธุ์ที่ดื้อยาสามารถเพิ่มจำนวนได้แม้จะได้รับการรักษา

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงสาเหตุและวิธีการที่ไวรัสเกิดการดื้อยาต้านไวรัส — บทบาทของอัตราการกลายพันธุ์ของไวรัสและความหลากหลายของประชากร, การกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับการดื้อยาในเป้าหมายของยา, อุปสรรคทางพันธุกรรมต่อการดื้อยา, และกลยุทธ์ต่างๆ เช่น การบำบัดแบบผสมผสานที่จำกัดการหลบหนี หัวข้อนี้อธิบายชีววิทยาของการดื้อยา ไม่ใช่วิธีการจัดการการติดเชื้อที่ดื้อยาในผู้ป่วย

Core questions

• ทำไมไวรัส โดยเฉพาะไวรัส RNA จึงมีแนวโน้มที่จะเกิดการดื้อยา?
• การกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับการดื้อยาลดผลของยาได้อย่างไร?
• อุปสรรคทางพันธุกรรมต่อการดื้อยาคืออะไร และเหตุใดจึงแตกต่างกันไปในแต่ละยา?
• การบำบัดแบบผสมผสานจำกัดการเกิดการดื้อยาได้อย่างไร?
• ค่าใช้จ่ายด้านความเหมาะสมของการกลายพันธุ์ที่ดื้อยาคืออะไร?

Key concepts

• อัตราการกลายพันธุ์ของไวรัสและความหลากหลายของควาซีสปีชีส์ (quasispecies)
• การกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับการดื้อยา
• การคัดเลือกภายใต้แรงกดดันของยา
• อุปสรรคทางพันธุกรรมต่อการดื้อยา
• การบำบัดแบบผสมผสาน (ยาหลายชนิด)
• ค่าใช้จ่ายด้านความเหมาะสมของการดื้อยา
• การดื้อยาข้ามชนิดภายในกลุ่มยาเดียวกัน
• การจัดเรียงยีนใหม่ในไวรัสที่มีส่วนแบ่ง

Mechanisms

เอนไซม์โพลีเมอเรสของไวรัสที่ผิดพลาดสร้างประชากรที่หลากหลาย (quasispecies) ซึ่งสายพันธุ์ที่มีการกลายพันธุ์ในเป้าหมายของยาอาจมีอยู่ก่อนแล้ว การสัมผัสยาก็จะคัดเลือกสายพันธุ์เหล่านี้ ซึ่งแพร่กระจายออกไปเมื่อประชากรส่วนใหญ่ที่ไวต่อยาถูกยับยั้ง อุปสรรคทางพันธุกรรมของยาบ่งบอกถึงจำนวนการกลายพันธุ์ที่จำเป็นในการหลบหนีจากยานั้น; สูตรยาผสมผสานจะเพิ่มอุปสรรคนั้น เนื่องจากไวรัสจะต้องเกิดการดื้อยาต่อสารหลายชนิดพร้อมกัน ซึ่งเป็นหลักการเบื้องหลังการบำบัด HIV ที่มีประสิทธิภาพตามที่ Arts และ Hazuda (2012) อธิบายไว้ De Clercq และ Li (2016) ตั้งข้อสังเกตว่าการดื้อยาเป็นข้อจำกัดที่เกิดขึ้นซ้ำๆ ในยาต้านไวรัสหลายประเภท และการดื้อยาต่อสารยับยั้งนิวรามินิเดส เช่น โอเซลทามิเวียร์ (oseltamivir) (ที่ทดสอบโดย Nicholson et al., 2000) แสดงให้เห็นถึงการหลบหนีในไข้หวัดใหญ่ ในไวรัสที่มีส่วนแบ่ง (segmented viruses) การจัดเรียงยีนใหม่ (reassortment) เสนอเส้นทางเพิ่มเติมสู่จีโนไทป์ใหม่ที่อาจมีการดื้อยา ดังที่ McDonald et al. (2016) ได้ทบทวนไว้ การกลายพันธุ์ที่ดื้อยามักมีค่าใช้จ่ายด้านความเหมาะสม (fitness cost) ดังนั้นสายพันธุ์ที่ดื้อยาอาจเพิ่มจำนวนได้ไม่ดีเท่าในกรณีที่ไม่มีตัวยา

Clinical relevance

การดื้อยาเป็นสาเหตุหลักที่ทำให้การบำบัดด้วยยาต้านไวรัสล้มเหลว และเป็นเหตุผลสำคัญสำหรับสูตรยาผสมผสานและการทดสอบการดื้อยา การทำความเข้าใจเรื่องนี้เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการตีความว่าทำไมการรักษาบางอย่างจึงสูญเสียประสิทธิภาพ บทความนี้อธิบายพื้นฐานทางชีววิทยาของการดื้อยาและไม่ใช่แนวทางในการเลือกหรือเปลี่ยนการรักษา ซึ่งต้องอาศัยการประเมินทางคลินิก

History

การดื้อยาได้กลายเป็นความท้าทายที่สำคัญในยุค HIV ซึ่งการบำบัดด้วยยาเดี่ยวถูกทำลายอย่างรวดเร็วโดยการกลายพันธุ์ที่หลบหนี จนกระทั่งสูตรยาผสมผสานได้เพิ่มอุปสรรคทางพันธุกรรม เรื่องราวนี้ถูกเล่าโดย Arts และ Hazuda (2012) พลวัตที่คล้ายกันในไข้หวัดใหญ่และไวรัสอื่นๆ ซึ่งถูกจัดทำรายการพร้อมกับบันทึกยาที่ได้รับการอนุมัติโดย De Clercq และ Li (2016) ได้กำหนดให้การเฝ้าระวังการดื้อยาเป็นคุณสมบัติถาวรของการปฏิบัติทางยาต้านไวรัส

Key figures

• Erik De Clercq
• Daria Hazuda

Seminal works

• arts-hazuda-2012
• declercq-li-2016

Frequently asked questions

ทำไมไวรัสจึงเกิดการดื้อยาต้านไวรัส?

ไวรัสเพิ่มจำนวนอย่างรวดเร็วและกลายพันธุ์บ่อยครั้ง ดังนั้นสายพันธุ์ที่หายากที่มีการเปลี่ยนแปลงในเป้าหมายของยาจึงสามารถรอดจากการรักษาและเพิ่มจำนวนได้เมื่อยาไปยับยั้งประชากรส่วนใหญ่ที่ไวต่อยา ทำให้สายพันธุ์ที่ดื้อยาเป็นที่แพร่หลาย

การบำบัดแบบผสมผสานชะลอการดื้อยาได้อย่างไร?

การใช้ยาหลายชนิดที่มีเป้าหมายต่างกันหมายความว่าไวรัสจะต้องเกิดการกลายพันธุ์ที่ดื้อยาต่อยาทุกชนิดพร้อมกัน ซึ่งมีโอกาสน้อยกว่ามากที่จะเกิดการดื้อยาต่อยาชนิดเดียว