Хромосомные аномалии

Хромосомные аномалии — это нарушения, вызванные изменениями числа или структуры хромосом, достаточно крупными, чтобы затрагивать множество генов одновременно. Они включают численные изменения, такие как трисомия и моносомия (анеуплоидия), и структурные изменения, такие как делеции, дупликации, транслокации и инверсии. Поскольку они обычно влияют на дозировку многих генов одновременно, они часто вызывают узнаваемые мультисистемные синдромы или потерю беременности.

Definition

Хромосомная аномалия — это изменение нормального числа (например, трисомия, моносомия) или структуры (например, делеция, дупликация, транслокация, инверсия) одной или нескольких хромосом, обычно нарушающее дозировку многих генов и вызывающее заболевание или аномалию развития.

Scope

Эта тема охватывает два широких класса хромосомных изменений — численные и структурные — их основные механизмы (главным образом, мейотическое нерасхождение и аберрантная рекомбинация или репарация), а также то, как хромосомный дисбаланс приводит к заболеванию. Она рассматривает хромосомные аномалии как патологическую тему; это не руководство по выбору пренатального скрининга или по ведению какого-либо конкретного синдрома.

Core questions

• Чем численные аномалии (анеуплоидии) отличаются по механизму и последствиям от структурных перестроек?
• Почему мейотическое нерасхождение является доминирующей причиной анеуплоидии, и почему его частота возрастает с возрастом матери?
• Когда структурная перестройка является сбалансированной и клинически бессимптомной по сравнению с несбалансированной и патогенной?
• Как дисбаланс дозировки генов приводит к мультисистемному фенотипу?

Key concepts

• Анеуплоидия (трисомия, моносомия)
• Нерасхождение
• Полиплоидия
• Делеция и дупликация
• Реципрокная и робертсоновская транслокация
• Сбалансированная против несбалансированной перестройки
• Дисбаланс дозировки генов
• Мозаицизм

Mechanisms

Численные аномалии чаще всего возникают в результате нерасхождения — неспособности гомологичных хромосом или сестринских хроматид разделиться во время мейоза — что приводит к образованию гамет с лишними или недостающими хромосомами; ошибки после оплодотворения вызывают мозаицизм. Структурные аномалии возникают в результате разрывов хромосом и аберрантной репарации или рекомбинации, приводя к делециям, дупликациям, инверсиям и транслокациям. Сбалансированные перестройки сохраняют общий генетический материал и часто клинически не проявляются у носителя, но могут приводить к образованию несбалансированных гамет; несбалансированные перестройки изменяют дозировку генов. Фенотип обычно отражает одновременную избыточную или недостаточную экспрессию многих генов в пораженном сегменте, что подчеркивается в анализах фенотипического влияния структурных вариаций.

Clinical relevance

Хромосомные аномалии составляют значительную долю зарегистрированных потерь беременности в первом триместре и являются причиной нескольких хорошо охарактеризованных врожденных синдромов, а их выявление является основной функцией цитогенетических лабораторий. Эта статья объясняет основную биологию для справки; она не является руководством по скринингу, диагностическому тестированию или клиническому ведению пациентов.

Epidemiology

Хромосомные аномалии обнаруживаются, по оценкам, у большинства случаев спонтанных выкидышей в первом триместре и примерно у небольшого процента живорожденных, если суммировать сбалансированные и несбалансированные изменения. Трисомия 21 (синдром Дауна) является наиболее распространенной аутосомной анеуплоидией, совместимой с выживанием; анеуплоидии половых хромосом индивидуально менее тяжелы. Ассоциация нерасхождения с возрастом матери является постоянной эпидемиологической особенностью.

History

Человеческая цитогенетика началась, когда Тьио и Леван установили в 1956 году, что у человека 46 хромосом; в течение нескольких лет трисомия 21 была идентифицирована как причина синдрома Дауна, и были описаны основные анеуплоидии половых хромосом. Методы окрашивания, а затем молекулярное кариотипирование с помощью микрочипов, постепенно улучшали разрешение, с которым могли быть обнаружены хромосомные аномалии.

Key figures

• Joe Hin Tjio
• Albert Levan
• Jerome Lejeune

Seminal works

• tjio-levan-1956
• weischenfeldt-2013
• roizen-2003

Frequently asked questions

В чем разница между числовой и структурной хромосомной аномалией?

Числовая аномалия изменяет количество целых хромосом (например, трисомия 21, с тремя копиями хромосомы 21), тогда как структурная аномалия изменяет архитектуру одной или нескольких хромосом посредством делеций, дупликаций, транслокаций или инверсий, при этом количество может оставаться прежним.

Почему сбалансированная транслокация может вызывать проблемы, даже если носитель здоров?

Сбалансированная транслокация сохраняет общее количество генетического материала нормальным, поэтому носитель обычно не страдает, но во время мейоза она может приводить к образованию гамет с несбалансированным количеством хромосомного материала, увеличивая вероятность выкидыша или рождения больного ребенка.