Сбалансированная и несбалансированная перестройка

Различие между сбалансированной и несбалансированной перестройкой является центральным организующим принципом для прогнозирования последствий структурной хромосомной перестройки. Сбалансированная перестройка сохраняет нормальное общее количество генетического материала — сегменты просто реорганизуются, — тогда как несбалансированная перестройка включает чистое приобретение или потерю материала. Поскольку большинство фенотипических эффектов структурных изменений возникают из-за измененной дозы генов, это различие в значительной степени определяет, будет ли перестройка клинически бессимптомной или приведет к развитию фенотипа.

Definition

Сбалансированная перестройка реорганизует хромосомный материал без чистого приобретения или потери, так что общее генетическое содержание сохраняется; несбалансированная перестройка приводит к чистому избытку или дефициту хромосомного материала, изменяя дозу генов.

Scope

Эта тема объясняет, что делает перестройку сбалансированной или несбалансированной, почему носители сбалансированных перестроек часто не имеют фенотипических проявлений, предостережения к термину «сбалансированная» (скрытый дисбаланс и нарушение гена в точке разрыва), а также как сбалансированные родительские перестройки могут приводить к несбалансированному потомству. Она рассматривает это различие как концептуальную тему в цитогенетике и структурных перестройках, а не как клиническое руководство.

Core questions

• Сохраняется или изменяется общее количество генетического материала?
• Если перестройка кажется сбалансированной, действительно ли точки разрыва свободны от нарушения генов или скрытого дисбаланса?
• Какие гены, чувствительные к дозе, затрагиваются дисбалансом?
• Как носитель сбалансированной перестройки может передать несбалансированный набор хромосом?

Key concepts

• Чистое приобретение или потеря генетического материала
• Доза генов
• Носитель сбалансированной перестройки (часто фенотипически бессимптомный)
• Скрытый дисбаланс в точках разрыва
• Нарушение гена в точке разрыва
• Позиционный эффект
• Несбалансированная сегрегация у потомства

Mechanisms

Является ли перестройка сбалансированной или несбалансированной, определяется чистой дозой: сбалансированные инверсии и реципрокные транслокации сохраняют общее генетическое содержание, поэтому носители обычно не имеют фенотипа, тогда как делеции, дупликации и производные несбалансированные продукты изменяют количество присутствующего материала. Причина, по которой доза имеет значение, заключается в том, что многие гены чувствительны к числу копий — Даволи и его коллеги показали, что кумулятивная нагрузка гаплонедостаточных и триплочувствительных генов в приобретенной или потерянной области формирует последствия дисбаланса. Термин «сбалансированная» является условным: кажущаяся сбалансированной перестройка может нести субмикроскопический (скрытый) дисбаланс в точках разрыва, может нарушать ген в месте разрыва или может оказывать позиционный эффект на соседний ген. Сбалансированные родительские перестройки также могут неравномерно сегрегировать при мейозе, приводя к образованию несбалансированных гамет и потомства.

Clinical relevance

Различие между сбалансированной и несбалансированной перестройкой определяет, как интерпретируются цитогенетические данные при пренатальной диагностике и при оценке нарушений развития, и лежит в основе консультирования по риску повторения для носителей сбалансированных перестроек. Микроматричный анализ выявляет приобретения и потери, которые определяют дисбаланс, но, будучи методом, основанным на числе копий, сам по себе не выявляет истинно сбалансированные перестройки. Эта статья является справочным ресурсом, описывающим, как рассуждают об этом различии, и не является основой для индивидуальных диагностических или репродуктивных решений.

Epidemiology

Многие люди являются носителями сбалансированных перестроек и здоровы, часто выявляются только по репродуктивному анамнезу или семейным исследованиям, тогда как несбалансированные перестройки чаще встречаются среди людей, обследуемых на предмет нарушений развития или врожденных аномалий. Уапнер и его коллеги обнаружили, что среди пренатальных образцов с нормальным кариотипом хромосомный микроматричный анализ выявил дополнительные клинически значимые дисбалансы в измеримой доле, что иллюстрирует, что некоторые дисбалансы ускользают от обычной кариотипирования.

Evidence & guidelines

Консенсусное заявление Миллера и его коллег (2010) рекомендует хромосомный микроматричный анализ в качестве теста первой линии для необъяснимых нарушений развития или врожденных аномалий из-за его чувствительности к несбалансированным изменениям, а Уапнер и его коллеги (2012) сообщили, что микроматричный анализ выявил клинически значимые дисбалансы в пренатальных образцах с кажущимися нормальными кариотипами, что подчеркивает, как различие между сбалансированной и несбалансированной перестройкой соотносится с методами обнаружения.

History

Концепция сбалансированных и несбалансированных перестроек возникла из классической цитогенетики, где кариотипирование могло показать, сохраняется или изменяется видимый материал, и была уточнена по мере того, как молекулярные методы выявили, что некоторые кажущиеся сбалансированными перестройки несут скрытый дисбаланс или нарушают гены в точках разрыва. Исследования на основе микроматриц, включая пренатальное сравнение Уапнера и его коллег, уточнили практическое значение дисбаланса, обнаруживая потери и приобретения ниже микроскопического разрешения.

Key figures

• Stephen J. Elledge
• Ronald J. Wapner
• David H. Ledbetter

Seminal works

• davoli-2013
• wapner-2012
• miller-2010

Frequently asked questions

Почему сбалансированная перестройка обычно безвредна для носителя?

Поскольку общее количество генетического материала сохраняется, доза генов обычно не изменяется, поэтому носитель сбалансированной перестройки часто не имеет фенотипа — при условии, что точки разрыва не нарушают ген и не скрывают скрытый дисбаланс.

Может ли перестройка, которая выглядит сбалансированной, все же вызывать проблемы?

Да. Кажущаяся сбалансированной перестройка может нести субмикроскопический дисбаланс в точках разрыва, может нарушать ген в месте разрыва или может изменять регуляцию соседнего гена посредством позиционного эффекта.