Побочные эффекты и механизмы нежелательных реакций

Побочный эффект — это нежелательное действие лекарственного средства, применяемого в обычной дозировке; нежелательная лекарственная реакция — это вредная, непреднамеренная реакция на лекарственное средство. Эта тема посвящена причинам возникновения таких реакций — фармакодинамическим механизмам, связывающим молекулярные действия препарата с нежелательными системными эффектами, — а также давно сложившейся классификации, разделяющей дозозависимые, предсказуемые реакции и идиосинкразические.

Definition

Нежелательная лекарственная реакция — это ощутимо вредная или неприятная реакция, возникающая в результате вмешательства, связанного с использованием лекарственного средства в обычно применяемых дозах; побочные эффекты — это непреднамеренные эффекты (которые могут быть вредными, нейтральными или иногда полезными), возникающие при обычном воздействии. Механистически, оба возникают из фармакологических действий препарата на предполагаемые или непреднамеренные мишени, или из иммунных и идиосинкразических процессов.

Scope

Эта тема охватывает определения побочных эффектов и нежелательных лекарственных реакций, классическую классификацию типа A / типа B (и расширенную), механистические пути, по которым целевые и нецелевые действия вызывают вред, а также примеры, такие как лекарственное поражение печени. Это справочная и образовательная статья; она не содержит диагностических, дозировочных или лечебных рекомендаций, а также инструкций по управлению реакциями у отдельных лиц.

Core questions

• Как определяются и различаются побочные эффекты и нежелательные лекарственные реакции?
• Что такое классификация типа A / типа B и как она была расширена?
• Какими механизмами целевые и нецелевые действия лекарств причиняют вред?
• Почему некоторые реакции предсказуемы и дозозависимы, в то время как другие идиосинкразичны?
• Как характеризуются специфические для механизма реакции, такие как лекарственное поражение печени?

Key concepts

• Нежелательная лекарственная реакция против нежелательного лекарственного события
• Побочный эффект
• Реакции типа A (усиленные, дозозависимые)
• Реакции типа B (необычные, идиосинкразические)
• Целевая против нецелевой токсичности
• Иммуноопосредованные (гиперчувствительные) реакции
• Лекарственное поражение печени

Mechanisms

Нежелательные реакции возникают несколькими путями. Реакции типа А являются усиленными, дозозависимыми продолжениями известной фармакологии препарата — либо преувеличением предполагаемого целевого действия, либо предсказуемым нецелевым действием — и являются распространенными, но обычно предсказуемыми (Rawlins & Thompson, 1991; Edwards & Aronson, 2000). Реакции типа В являются необычными, не дозозависимыми в обычном смысле и часто иммунологическими или идиосинкразическими, включая реакции гиперчувствительности и специфическую для хозяина метаболическую предрасположенность (Pirmohamed et al., 1998). Механистически, целевая токсичность отражает предполагаемое действие, происходящее в неправильной ткани или в избытке, тогда как нецелевая токсичность отражает связывание со вторичными белками; крупномасштабные исследования показали, что предсказанные нецелевые взаимодействия соответствуют наблюдаемым побочным эффектам (Lounkine et al., 2012). Образование реактивных метаболитов и иммунное распознавание лежат в основе многих серьезных идиосинкразических реакций, примером которых является лекарственное поражение печени, для которого были разработаны стандартизированные определения случаев (Aithal et al., 2011). Классическая схема типа A/B с тех пор была расширена до дополнительных категорий, охватывающих хронические, отсроченные реакции, реакции отмены и реакции неэффективности.

Clinical relevance

Понимание механизма нежелательной реакции лежит в основе оценки безопасности лекарственных средств и обоснования сигналов фармаконадзора. Эта статья описывает эти механизмы и классификации для справки и образования; она не является основой для диагностики, профилактики или управления реакциями у любого отдельного человека.

Epidemiology

Нежелательные лекарственные реакции являются признанной причиной заболеваемости и госпитализаций, и их наблюдение (фармаконадзор) является постоянной частью безопасности лекарственных средств; цитируемые обзоры суммируют их определения и бремя на концептуальном уровне, а не предоставляют текущие данные о заболеваемости.

Evidence & guidelines

Определения и классификация основаны на широко цитируемых обзорах (Edwards & Aronson, 2000; Pirmohamed et al., 1998) и учебных пособиях (Rawlins & Thompson, 1991); стандартизация, специфичная для механизмов, такая как определение случая лекарственного поражения печени (Aithal et al., 2011), и систематическое картирование нецелевых эффектов/побочных эффектов (Lounkine et al., 2012) предоставляют подтверждающие доказательства. Это обзоры, первичные исследования и консенсусные определения, а не текущие рекомендации по лечению.

History

Систематическое осмысление нежелательных реакций было консолидировано в конце двадцатого века, после того как кризисы безопасности лекарственных средств обострили внимание к вреду. Дихотомия типа A / типа B Роулинса и Томпсона дала этой области прочную концептуальную основу, различая усиленные дозозависимые реакции от идиосинкразических; Эдвардс и Аронсон (2000) уточнили определения, и схема впоследствии была расширена до дополнительных категорий. Параллельно механистическое изучение реактивных метаболитов, иммунного распознавания и нецелевого связывания дало специфическим реакциям, таким как лекарственное поражение печени, молекулярную основу.

Debates

Достаточна ли дихотомия типа A / типа B до сих пор?

Первоначальная двухкатегорийная схема четко разделяет дозозависимые и идиосинкразические реакции, но оставляет хронические, отсроченные реакции, реакции отмены и реакции неэффективности в неудобном положении; для заполнения пробелов были предложены расширенные классификации, и вопрос о том, как лучше всего классифицировать реакции для механизма и фармаконадзора, остается предметом обсуждения.

Key figures

• Michael D. Rawlins
• Jeffrey K. Aronson
• Munir Pirmohamed

Seminal works

• rawlins-thompson-1991
• edwards-aronson-2000
• pirmohamed-1998

Frequently asked questions

В чем разница между нежелательной лекарственной реакцией и нежелательным лекарственным событием?

Нежелательная лекарственная реакция — это вред, который, как считается, вызван препаратом при обычном использовании, что подразумевает причинно-следственную связь, тогда как нежелательное лекарственное событие — это любой вред, который происходит во время лечения независимо от причины; не каждое нежелательное событие является нежелательной реакцией.

Что отличает реакцию типа A от реакции типа B?

Реакции типа A (усиленные) являются дозозависимыми, предсказуемыми продолжениями известной фармакологии препарата и обычно обратимы, в то время как реакции типа B (необычные) не являются дозозависимыми в обычном смысле, часто являются иммунологическими или идиосинкразическими и труднее предсказуемы.