Терапевтический индекс и запас прочности

Терапевтический индекс — это количественное выражение безопасности лекарственного средства: соотношение между экспозицией, вызывающей токсичность, и экспозицией, вызывающей желаемый эффект. Большой индекс означает широкое разделение между полезными и вредными дозами; узкий индекс означает, что эти дозы находятся близко друг к другу. Тесно связанный с ним запас прочности уточняет сравнение, противопоставляя едва токсичную дозу почти максимально эффективной.

Definition

Терапевтический индекс — это отношение дозы (или экспозиции), вызывающей токсичность у определенной доли популяции, к дозе, вызывающей терапевтический эффект у той же доли — классически TD50/ED50 (или, в доклинических исследованиях, LD50/ED50). Запас прочности — это связанное отношение, которое сравнивает минимально токсичную дозу с почти максимально эффективной.

Scope

Эта тема определяет терапевтический индекс и запас прочности, объясняет, как они выводятся из данных доза-ответ и квантовых данных доза-ответ (ED50, TD50, LD50), а также обсуждает, что означает классификация лекарственного средства как «препарата с узким терапевтическим индексом». Это справочная и образовательная статья; она не содержит рекомендаций по дозировкам, графикам мониторинга или индивидуализированному лечению.

Core questions

• Как рассчитывается терапевтический индекс по квантовым кривым доза-ответ?
• В чем разница между терапевтическим индексом и запасом прочности?
• Почему соотношение на уровне популяции не гарантирует безопасность для каждого отдельного человека?
• Что делает препарат «препаратом с узким терапевтическим индексом» и почему эта классификация важна для того, как он изучается?

Key concepts

• Квантовая кривая доза-ответ
• Медианная эффективная доза (ED50)
• Медианная токсическая доза (TD50)
• Медианная летальная доза (LD50)
• Терапевтический индекс (TD50/ED50)
• Запас прочности
• Терапевтическое окно
• Препарат с узким терапевтическим индексом

Mechanisms

Терапевтический индекс строится на основе квантовых данных доза-ответ, в которых доля популяции, демонстрирующая определенный ответ по принципу «все или ничего», откладывается в зависимости от дозы. Доза, вызывающая желаемый эффект у половины популяции (ED50), сравнивается с дозой, вызывающей токсичность (TD50) или, в исследованиях на животных, летальность (LD50) у половины популяции; их отношение является терапевтическим индексом. Поскольку это медианные значения, индекс суммирует разделение двух кривых, но ничего не говорит об их перекрытии на крайних значениях. Запас прочности решает эту проблему, сравнивая дозы на противоположных хвостах — например, дозу, токсичную для небольшой фракции, с дозой, эффективной для большой фракции, — что дает более строгое представление о том, насколько близко на самом деле находятся польза и вред.

Clinical relevance

Широкий или узкий терапевтический индекс лекарственного средства является частью того, как понимается его риск и насколько тщательно изучается и регулируется его применение; препараты с узким индексом привлекают особое внимание при оценке доказательств. Эта статья объясняет концепцию для справки и не содержит рекомендаций по дозированию или мониторингу.

Evidence & guidelines

Построение и интерпретация терапевтического индекса при разработке лекарственных средств были рассмотрены в фармакологической литературе, а концепция квантового доза-ответа (ED50, TD50, LD50) является стандартным материалом учебников по фармакологии, таких как «Фармакология» Ранга и Дейла и «Гудмэн и Гилман». Эти ссылки носят описательный и образовательный характер, а не являются предписывающими клиническими рекомендациями.

History

Идея терапевтического индекса возникла в начале двадцатого века в рамках усилий, связанных с Паулем Эрлихом, по количественной оценке взаимосвязи между лечебными и токсическими дозами препарата как «химиотерапевтического индекса». По мере развития анализа квантового доза-ответа отношение TD50/ED50 (или LD50/ED50 у животных) стало стандартным выражением, а запас прочности был введен для учета перекрытия кривых, которое опускает индекс, основанный на медиане.

Debates

Является ли одно число индекса адекватным обобщением безопасности?

Поскольку терапевтический индекс сравнивает медианы, он может маскировать опасное перекрытие между эффективными и токсическими дозами на хвостах кривых; для ответственной интерпретации необходимы запас прочности и учет изменчивости популяции, поэтому благоприятный индекс сам по себе не является гарантией безопасности.

Key figures

• Paul Ehrlich

Seminal works

• muller-milton-2012
• goodman-gilman-2018-ti

Frequently asked questions

Что означает большой терапевтический индекс?

Это означает, что существует широкое разделение между дозами, вызывающими желаемый эффект, и дозами, вызывающими токсичность, поэтому на популяционном уровне препарат имеет сравнительно широкий запас прочности; однако это не отменяет необходимости учитывать вариации между индивидуумами.

Почему LD50 используется в исследованиях на животных, но не у людей?

Медианная летальная доза (LD50) является доклинической токсикологической мерой, определяемой на животных; в фармакологии человека ее заменяет медианная токсическая доза (TD50) или другие маркеры вреда, поскольку летальность не является приемлемой конечной точкой для измерения у людей.