Терапевтическая селективность и токсичность

Терапевтическая селективность — это предпочтение лекарственным средством своей целевой мишени или ткани по сравнению с другими, и именно она отличает полезный эффект от токсичности. Взаимосвязь между дозой, вызывающей желаемый эффект, и дозой, вызывающей вред, описывается терапевтическим индексом и терапевтическим окном — количественными выражениями того, какой запас безопасности обеспечивает лекарственное средство.

Definition

Терапевтическая селективность — это степень, в которой лекарственное средство действует на свою целевую мишень или ткань относительно других, а терапевтический индекс — это количественное соотношение между дозой, вызывающей токсичность, и дозой, производящей желаемый терапевтический эффект, индексирующее запас безопасности лекарственного средства.

Scope

Эта тема охватывает концепции, связывающие механизм действия лекарственного средства с его запасом безопасности: селективность в отношении мишени и ткани, внемишенная активность, терапевтический индекс (соотношение токсической и эффективной дозы) и терапевтическое окно, дозозависимая токсичность по сравнению с токсичностью, связанной с механизмом действия, а также стратегии медицинской химии, используемые для увеличения разрыва между эффективностью и вредом. Это механистическая, справочная статья, которая не содержит советов по безопасности, дозированию или лечению для отдельных лиц.

Core questions

• Что делает лекарственное средство селективным в отношении своей целевой мишени по сравнению с внемишенными объектами?
• Как запас между пользой и вредом количественно определяется терапевтическим индексом?
• Что такое терапевтическое окно и почему важно узкое окно?
• Как внемишенное связывание генерирует дозозависимую токсичность?
• Какие химические стратегии улучшают селективность и расширяют запас безопасности?

Key concepts

• Селективность в отношении мишени и ткани
• Внемишенная активность
• Терапевтический индекс (TD50/ED50)
• Терапевтическое окно
• Целевая (основанная на механизме) по сравнению с внемишенной токсичностью
• Оптимизация селективности в медицинской химии
• Запас безопасности

Key theories

Терапевтический индекс и окно

Запас безопасности лекарственного средства выражается как отношение между токсической дозой (например, TD50) и эффективной дозой (например, ED50); большее отношение и более широкое терапевтическое окно означают, что диапазоны эффективных и вредных доз хорошо разделены.

Mechanisms

Селективность возникает, когда лекарственное средство связывается со своей целевой мишенью со значительно более высоким сродством, чем со структурно родственными внемишенными объектами, или преимущественно достигает целевой ткани. Токсичность может быть целевой (on-target) — усиление собственного механизма действия лекарственного средства в нежелательных тканях или при чрезмерном воздействии — или внемишенной (off-target), когда связывание с непреднамеренными белками вызывает вредные эффекты. Терапевтический индекс количественно определяет результирующий запас безопасности как отношение токсической дозы к эффективной дозе, а терапевтическое окно — это диапазон воздействия, в котором достигается польза без неприемлемого вреда; узкое окно оставляет мало места между ними. Поскольку большинство лекарственных средств действуют через ограниченный набор семейств мишеней, связанные внемишенные объекты являются повторяющимся источником побочных эффектов, и медицинские химики улучшают селективность, используя структурные различия между мишенью и ее родственниками. Лисон и Спрингторп показывают, как физико-химические «лекарственно-подобные» свойства влияют на полиспецифичность и, следовательно, на селективность и безопасность, достижимые в химическом ряду.

Clinical relevance

Селективность и терапевтический индекс объясняют, почему некоторые лекарства являются щадящими, в то время как другие требуют осторожного обращения, и они объясняют на механистическом уровне, как балансируются польза и вред при оценке лекарств. Эта статья является описательной и образовательной; она не является источником пороговых значений безопасности, дозирования или индивидуализированных рекомендаций по лечению.

Evidence & guidelines

Терапевтический индекс и окно являются стандартными фармакологическими и регуляторными концепциями, описанными в основных справочниках; оценка селективности основывается на широком профилировании внемишенных объектов и принципах физико-химической «лекарственно-подобности», установленных в медицинской химии.

History

Понятие Пауля Эрлиха о «волшебной пуле» — агенте, который поражает патоген, щадя при этом хозяина, — является историческим корнем терапевтической селективности, а терапевтический индекс формализовал эту идею как измеримое соотношение. По мере каталогизации семейств молекулярных мишеней и появления возможности крупномасштабного профилирования внемишенных объектов, селективность превратилась из стремления в количественно измеримую цель проектирования, при этом правила физико-химической «лекарственно-подобности» направляли компромисс между эффективностью, селективностью и безопасностью.

Debates

Всегда ли желательна высокая селективность в отношении мишени?

Максимальная селективность снижает внемишенную токсичность, но для некоторых заболеваний лекарства, действующие на несколько мишеней («полифармакология»), более эффективны; насколько высокую селективность следует преследовать, является контекстно-зависимым проектным решением, а не универсальным правилом.

Key figures

• Paul Ehrlich
• Paul Leeson
• John Overington
• Andrew Hopkins

Seminal works

• leeson-2007
• overington-2006
• neubig-2003

Frequently asked questions

Что такое терапевтический индекс?

Терапевтический индекс — это отношение между дозой, вызывающей токсичность, и дозой, производящей желаемый терапевтический эффект; больший индекс указывает на более широкий запас безопасности между диапазонами эффективных и вредных доз.

В чем разница между целевой и внемишенной токсичностью?

Целевая (основанная на механизме) токсичность возникает, когда предполагаемое действие лекарственного средства происходит там или тогда, где оно нежелательно, тогда как внемишенная токсичность возникает в результате связывания лекарственного средства с непреднамеренными белками; улучшение селективности в основном снижает внемишенную токсичность.