Терапевтическая селективность и нецелевые эффекты

Терапевтическая селективность описывает степень, в которой лекарственное средство действует на свою предполагаемую молекулярную мишень, не затрагивая при этом другие мишени в организме. Нецелевые эффекты, напротив, представляют собой взаимодействия с белками, отличными от предполагаемого. Поскольку лишь немногие лекарства обладают идеальной селективностью, баланс между целевым эффектом и нецелевым действием является центральной организующей идеей фармакодинамики и повторяющимся определяющим фактором как эффективности, так и вреда.

Definition

Терапевтическая селективность — это свойство лекарственного средства вызывать желаемый фармакологический эффект при концентрациях значительно ниже тех, которые задействуют непреднамеренные мишени или вызывают вред; нецелевые эффекты — это фармакологические последствия связывания лекарственного средства с молекулярными мишенями, отличными от той, для которой оно используется.

Scope

Эта область исследует, как селективность понимается и количественно оценивается в фармакологии: терапевтический индекс и запас безопасности, выражающие разрыв между эффективными и токсическими концентрациями; селективность между близкородственными изоформами мишеней; широкое явление нецелевого связывания и преднамеренная полифармакология; а также механистические способы, которыми нецелевые и целевые действия преобразуются в побочные эффекты и нежелательные реакции. Это обзорная информация; подробные основы содержатся в дочерних темах. Она рассматривает селективность как фармакодинамическую концепцию, а не как клиническое руководство по назначению.

Sub-topics

• Внецелевые эффекты и полифармакология
• Побочные эффекты и механизмы нежелательных реакций
• Селективность в отношении мишени и изоформная дискриминация
• Терапевтический индекс и запас прочности

Core questions

• Что означает для лекарства быть селективным, и селективным относительно чего?
• Как количественно выражается разделение между полезными и вредными эффектами лекарства?
• Почему большинство лекарств в некоторой степени неспецифичны, связываясь с более чем одной мишенью?
• Когда нецелевая активность является недостатком, а когда многоцелевое действие может быть использовано преднамеренно?
• Как целевые и нецелевые взаимодействия вызывают побочные эффекты и нежелательные реакции?

Key concepts

• Селективность (целевое против нецелевого действия)
• Терапевтический индекс и запас безопасности
• Дискриминация изоформ мишеней
• Нецелевое связывание и неспецифичность
• Полифармакология и сетевая фармакология
• Целевые против нецелевых побочных эффектов
• Компромисс селективность-эффективность-токсичность

Mechanisms

Селективность возникает из комплементарности между лекарственным средством и сайтом связывания его предполагаемой мишени по отношению к другим белкам; небольшие различия в аффинности связывания между родственными мишенями преобразуются в селективность, наблюдаемую в тканях и во всем организме. Ни одно лекарство не является бесконечно селективным, поэтому при достаточно высоких концентрациях задействуются вторичные мишени, вот почему селективность всегда относительна к диапазону концентраций. Нецелевое связывание отображается на «фармакологическое пространство», в котором лекарства и мишени образуют связанную сеть, а не изолированные пары (Paolini et al., 2006), что формализовано как сетевая фармакология (Hopkins, 2008). Та же сетевая перспектива объясняет как нежелательную нецелевую токсичность, так и преднамеренное использование мультитаргетных препаратов.

Clinical relevance

Селективность лекарственного средства определяет, как понимаются его польза и вред: узкий диапазон между эффективной и токсической концентрацией или сильная нецелевая активность являются частью того, как клиницисты и регуляторы оценивают профиль риска лекарственного средства. Эта область описывает эти концепции для справки и оценки доказательств; она не предоставляет рекомендаций по дозированию, мониторингу или индивидуализированному лечению.

Evidence & guidelines

Количество и взаимосвязь мишеней лекарственных средств неоднократно картировались: Оверингтон и соавт. (2006) оценили количество молекулярных мишеней одобренных лекарств, а последующие исследования уточнили эти данные. Эти описательные анализы, наряду с синтезами из учебников, такими как «Фармакология» Ранга и Дейла, составляют справочную основу для этой области, а не клинические рекомендации.

History

Идея селективного лекарства восходит к понятию Пауля Эрлиха о «волшебной пуле» — агенте, который поражает только мишень, вызывающую заболевание. Фармакология рецепторов XX века дала селективности количественную основу в аффинности связывания и зависимости доза-эффект. Эра геномики и хемогеномики затем переосмыслила селективность как свойство положения в сети взаимодействий лекарство-мишень, с крупномасштабным картированием «фармакологического пространства» (Paolini et al., 2006) и формулировкой сетевой фармакологии (Hopkins, 2008), показывающей, что неспецифичность является правилом, а не исключением.

Debates

Всегда ли желательна максимальная селективность?

Классический идеал «одно лекарство, одна мишень» был оспорен сетевой фармакологией, которая утверждает, что для некоторых заболеваний контролируемая степень многоцелевого действия более эффективна, чем исключительная селективность; поэтому оптимальная селективность зависит от заболевания и биологии мишени, а не от ее равномерной максимизации.

Key figures

• Andrew L. Hopkins
• John P. Overington
• Paul Ehrlich

Seminal works

• paolini-2006
• hopkins-2008
• overington-2006

Frequently asked questions

В чем разница между селективностью и специфичностью?

В общепринятом фармакологическом использовании селективность относится к относительной предпочтительности лекарственного средства для одной мишени по сравнению с другими в определенном диапазоне концентраций, тогда как специфичность — это более строгое понятие действия только на одну мишень; поскольку истинная специфичность встречается редко, селективность является более полезным, градуированным понятием.

Всегда ли нецелевые эффекты вредны?

Нет. Нецелевое связывание может вызывать нежелательную токсичность, но оно также может быть использовано преднамеренно — одна и та же молекула может воздействовать на несколько релевантных для заболевания мишеней, что является основой полифармакологии и поиска новых применений для существующих лекарств.