Внецелевые эффекты и полифармакология

Немногие лекарства связываются только со своей предполагаемой мишенью. Внецелевые эффекты — это фармакологические последствия взаимодействия лекарства с другими белками, и они могут быть как недостатками (источниками токсичности), так и, при целенаправленном использовании, преимуществами. Полифармакология — это изучение и преднамеренное проектирование молекул, которые действуют на несколько мишеней одновременно, переосмысливая действие лекарств от изолированных пар «ключ-замок» до связанной сети взаимодействий.

Definition

Внецелевые эффекты — это действия лекарства, возникающие в результате связывания с молекулярными мишенями, отличными от предполагаемой; полифармакология — это свойство (или стратегия разработки), при котором одно лекарство преднамеренно или случайно действует на несколько мишеней для достижения своего общего эффекта.

Scope

Эта тема охватывает происхождение внецелевого связывания, способы его картирования и прогнозирования, различие между риском и возможностью, а также преднамеренную стратегию полифармакологии, включая сетевую фармакологию и изменение показаний к применению лекарств. Это справочная и образовательная статья, которая не содержит рекомендаций по назначению или лечению.

Core questions

• Почему большинство лекарств связываются более чем с одной мишенью?
• Как внецелевые взаимодействия обнаруживаются, картируются и прогнозируются?
• Когда внецелевая активность становится угрозой безопасности, а когда возможностью?
• Что такое сетевая фармакология и чем она отличается от модели «одно лекарство — одна мишень»?
• Как внецелевая активность способствует изменению показаний к применению лекарств?

Key concepts

• Внецелевое связывание
• Полиспецифичность мишени
• Фармакологическое пространство
• Сетевая фармакология
• Мультитаргетные (мультилигандные) лекарства
• Прогнозирование мишеней побочных эффектов
• Изменение показаний к применению / перепрофилирование лекарств

Mechanisms

Внецелевое связывание происходит потому, что сайты связывания на несвязанных белках могут иметь достаточное сходство по форме и химическому составу, чтобы вмещать одну и ту же молекулу, поэтому активность лекарства распределяется по области «фармакологического пространства», а не ограничивается одной мишенью (Paolini et al., 2006). Вычислительные и химико-биологические методы могут предсказать, какие вторичные мишени, вероятно, затронет лекарство, а крупномасштабные испытания подтвердили, что предсказанные внецелевые взаимодействия часто соответствуют наблюдаемым побочным эффектам (Lounkine et al., 2012). Взгляд сетевой фармакологии рассматривает лекарства и мишени как взаимосвязанную систему, в которой возмущение распространяется по сети, что объясняет внецелевую токсичность и мотивирует целенаправленную разработку мультитаргетных агентов (Hopkins, 2008). Та же самая полиспецифичность лежит в основе изменения показаний к применению лекарств, когда вторичная активность существующего лекарства развивается в новое показание (Ashburn & Thor, 2004).

Clinical relevance

Внецелевая активность является частью понимания неожиданных эффектов лекарства — как нежелательных, так и полезных, а концепции полифармакологии и изменения показаний к применению влияют на то, как более широкая фармакологическая литература рассуждает о действии лекарств. Эта статья носит описательный характер и не является основой для индивидуальных диагностических или лечебных решений.

Evidence & guidelines

Масштаб взаимодействий «лекарство-мишень» был количественно оценен с помощью обзоров количества мишеней (Overington et al., 2006) и хемогеномного картирования фармакологического пространства (Paolini et al., 2006), в то время как систематические исследования по прогнозированию и тестированию (Lounkine et al., 2012) предоставляют экспериментальные доказательства того, что внецелевые прогнозы отслеживают реальные побочные эффекты. Это описательные синтезы исследований и первичные исследования, а не клинические рекомендации.

History

Идеал «одно лекарство — одна мишень» доминировал в разработке лекарств в двадцатом веке, но накапливающиеся данные о полиспецифическом связывании, наряду с возможностью геномной эры профилировать соединение против многих мишеней, изменили картину. Картирование «фармакологического пространства» (Paolini et al., 2006) и формулирование сетевой фармакологии (Hopkins, 2008) переосмыслили внецелевую активность из аберрации в неотъемлемую особенность действия лекарств, а признание того, что вторичные активности могут быть развиты в новые показания, утвердило изменение показаний к применению лекарств (Ashburn & Thor, 2004) как отдельную стратегию.

Debates

Является ли полифармакология проблемой, которую нужно минимизировать, или стратегией, которую нужно использовать?

Внецелевая активность является основным источником токсичности, что говорит в пользу более чистых, более селективных лекарств; однако для сложных заболеваний воздействие на несколько мишеней может превосходить действие агента с одной мишенью, поэтому вопрос о том, подавлять или разрабатывать мультитаргетное действие, зависит от терапевтического контекста.

Key figures

• Andrew L. Hopkins
• Brian K. Shoichet
• John P. Overington

Seminal works

• hopkins-2008-poly
• paolini-2006-poly
• lounkine-2012
• ashburn-thor-2004

Frequently asked questions

Является ли внецелевой эффект тем же самым, что и побочный эффект?

Они пересекаются, но не идентичны: внецелевой эффект определяется его молекулярной причиной (связывание с белком, отличным от предполагаемой мишени), тогда как побочный эффект — это любое нежелательное клиническое действие, которое может быть результатом как внецелевого связывания, так и самого целевого действия.

Как одна и та же молекула, лечащая одно заболевание, может быть перепрофилирована для другого?

Поскольку большинство лекарств связываются с несколькими мишенями, вторичное взаимодействие, которое не имеет значения или нежелательно при первоначальном показании, может быть терапевтически полезным для другого состояния, что является основой изменения показаний к применению лекарств.