Антагонисты рецепторов и эндокринная терапия

Эндокринная (гормональная) терапия применяется для лечения видов рака, рост которых стимулируется стероидными гормонами — в основном гормонозависимого рака молочной железы и рака предстательной железы — путем прерывания гормональной сигнализации, а не прямого уничтожения делящихся клеток. Она действует либо путем блокирования самого гормонального рецептора (антагонисты рецепторов, такие как селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов и антиандрогены), либо путем снижения выработки активирующего гормона (например, ингибиторы ароматазы, блокирующие синтез эстрогена).

Definition

Эндокринные противоопухолевые препараты — это агенты, которые прерывают сигнализацию стероидных гормонов в гормонозависимых опухолях, либо антагонизируя гормональный рецептор, либо снижая уровень циркулирующих гормонов, тем самым лишая опухоль стимула к росту.

Scope

Эта тема охватывает обоснование таргетирования гормонозависимых опухолей, две основные стратегии — антагонизм рецепторов и гормональную депривацию, основные классы лекарственных средств (селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, ингибиторы ароматазы, антиандрогены и аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона), а также важность биомаркеров статуса рецепторов для прогнозирования пользы. Материал является справочно-образовательным и не содержит рекомендаций по дозировке или индивидуальному лечению.

Core questions

• Почему некоторые виды рака зависят от стероидных гормонов для роста?
• Чем блокирование гормонального рецептора отличается от снижения выработки гормонов?
• Что отличает селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, ингибиторы ароматазы и антиандрогены?
• Почему статус рецепторов предсказывает, кто получит пользу от эндокринной терапии?

Key concepts

• Гормонозависимая опухоль
• Эстрогеновый рецептор и андрогеновый рецептор
• Селективный модулятор эстрогеновых рецепторов (СМЭР)
• Ингибитор ароматазы
• Антиандроген
• Аналог гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ)
• Гормональная депривация против антагонизма рецепторов
• Статус рецепторов как прогностический биомаркер

Key theories

Гормонозависимость и блокада рецепторов

Эстроген-рецептор-положительные виды рака молочной железы и андроген-зависимые виды рака предстательной железы зависят от сигнализации гормональных рецепторов для пролиферации; прерывание этого сигнала — путем антагонизма рецептора или удаления гормона — замедляет рост опухоли, и величина пользы коррелирует с экспрессией рецепторов, как показано в крупных метаанализах адъювантного тамоксифена.

Mechanisms

Стероидные гормоны, такие как эстроген и андроген, связываются с ядерными рецепторами, которые действуют как лиганд-активируемые факторы транскрипции, стимулируя экспрессию генов, способствующих пролиферации в чувствительных тканях и в опухолях, происходящих из них. Эндокринная терапия прерывает эту ось с помощью двух взаимодополняющих стратегий. Антагонисты рецепторов занимают или модулируют рецептор: селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, такие как тамоксифен, конкурентно блокируют эстрогеновый рецептор в ткани молочной железы, в то время как антиандрогены блокируют андрогеновый рецептор при раке предстательной железы. Стратегии гормональной депривации, напротив, снижают уровень активирующего лиганда: ингибиторы ароматазы блокируют фермент, который превращает андрогены в эстрогены у женщин в постменопаузе, а аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона подавляют выработку гонадальных гормонов. Поскольку эффективность зависит от экспрессии опухолью соответствующего рецептора, статус гормональных рецепторов, измеренный в опухоли, используется для выявления кандидатов на эти виды терапии; опухоли с отрицательным статусом рецепторов, как ожидается, не будут реагировать на лечение.

Clinical relevance

Эндокринная терапия является фундаментальным примером таргетирования зависимости опухоли от сигнального пути, а не ее пролиферации напрямую, а тестирование статуса рецепторов — это модель выбора лечения, основанного на биомаркерах. Эта статья объясняет фармакологическое обоснование для понимания того, как классифицируется и действует этот класс препаратов; она является справочно-образовательной и не служит основанием для индивидуальных диагностических или лечебных решений.

Evidence & guidelines

Крупные метаанализы на уровне пациентов, проведенные Рабочей группой по сотрудничеству в области раннего рака молочной железы (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group), установили, что несколько лет адъювантной терапии тамоксифеном существенно снижают рецидивы и смертность при эстроген-рецептор-положительном раннем раке молочной железы, причем польза ограничивается рецептор-положительным заболеванием. Рандомизированные исследования, такие как TEAM, сравнивали тамоксифен с режимами на основе ингибиторов ароматазы, что позволило определить последовательность применения этих двух стратегий. Эти анализы закрепляют эндокринную терапию как стандартный компонент лечения гормонозависимых заболеваний.

History

Концепция гормонозависимого рака восходит к демонстрации Чарльзом Хаггинсом в 1940-х годах того, что андрогенная депривация контролирует рак предстательной железы, и к идентификации эстрогенового рецептора Элвудом Дженсеном. Тамоксифен, разработанный в 1960-1970-х годах и механистически обоснованный В. Крейгом Джорданом, стал прототипом селективного модулятора эстрогеновых рецепторов для лечения рака молочной железы. Ингибиторы ароматазы и антиандрогены более позднего поколения впоследствии расширили эндокринный арсенал, а крупные совместные метаанализы количественно оценили долгосрочные преимущества гормонального лечения, направленного на рецепторы.

Debates

Как следует последовательно применять или комбинировать антагонизм рецепторов и гормональную депривацию?

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов и ингибиторы ароматазы действуют на разных этапах эстрогеновой оси, и исследования, такие как TEAM, изучали, что предпочтительнее — первоначальное ингибирование ароматазы или стратегия переключения, ответ на этот вопрос зависит от характеристик пациента и опухоли.

Key figures

• V. Craig Jordan
• Elwood Jensen
• Charles Huggins
• Mitchell Dowsett

Seminal works

• ebctcg-2005
• ebctcg-2011
• jordan-2003

Frequently asked questions

В чем разница между антагонистом рецептора и гормональной депривацией в терапии рака?

Антагонист рецептора, такой как тамоксифен, блокирует гормональный рецептор, чтобы гормон не мог передавать сигнал, тогда как гормональная депривация, например, с помощью ингибитора ароматазы, снижает количество вырабатываемого гормона; оба метода прерывают одну и ту же ось, способствующую росту, но с разных точек.

Почему статус рецепторов тестируется перед эндокринной терапией?

Эндокринная терапия помогает только тем опухолям, которые зависят от сигнализации гормональных рецепторов, поэтому тестирование того, экспрессирует ли опухоль соответствующий рецептор, позволяет определить, кто, вероятно, получит пользу; опухоли с отрицательным статусом рецепторов, как ожидается, не будут реагировать на лечение.