Таргетная терапия и ингибиторы киназ

Таргетная терапия использует лекарственные средства, разработанные для ингибирования специфической молекулы, которая стимулирует рост опухоли, щадя при этом большинство нормальных клеток. Основными ее формами являются низкомолекулярные ингибиторы киназ и моноклональные антитела; прорывной пример — иматиниб против киназы BCR-ABL при хроническом миелоидном лейкозе — показал, что блокирование одного онкогенного драйвера может контролировать заболевание.

Definition

Таргетная терапия — это лечение рака с помощью агентов, которые специфически ингибируют определенное молекулярное изменение — чаще всего активированную киназу или рецептор фактора роста — от которого зависит опухоль, в отличие от широкой цитотоксичности классической химиотерапии.

Scope

Эта тема охватывает обоснование молекулярно-таргетного лечения: онкогенную зависимость, основные классы таргетных агентов (ингибиторы тирозинкиназ и терапевтические антитела), как предиктивные биомаркеры отбирают пациентов и как возникает резистентность. Это концептуальный справочник, который не предоставляет информацию о дозировках или индивидуализированных рекомендациях по лечению.

Core questions

• Что означает для опухоли быть «зависимой» от онкогенного драйвера?
• Чем отличаются низкомолекулярные ингибиторы киназ и терапевтические антитела?
• Как предиктивные биомаркеры используются для отбора пациентов для таргетной терапии?
• Почему так часто развивается приобретенная резистентность и как с ней бороться?

Key concepts

• Онкогенная зависимость
• Ингибиторы тирозинкиназ
• Терапевтические моноклональные антитела
• Рецепторы факторов роста (например, HER2, EGFR)
• Предиктивные биомаркеры и сопутствующая диагностика
• АТФ-конкурентное ингибирование
• Приобретенная резистентность и мутации-«привратники»
• Целевая и нецелевая токсичность

Key theories

Онкогенная зависимость (Oncogene addiction)

Некоторые опухоли становятся настолько зависимыми от постоянной активности одного активированного онкогена, что ингибирование только продукта этого гена может остановить их рост или вызвать гибель клеток, что обеспечивает концептуальную основу для монотаргетной терапии.

Mechanisms

Многие виды рака зависят от конститутивно активной киназы, продуцируемой слитым геном, мутацией или амплификацией. Низкомолекулярные ингибиторы обычно занимают АТФ-связывающий карман киназы и блокируют нижестоящую передачу сигналов, в то время как моноклональные антитела связываются с внеклеточным доменом рецептора, такого как HER2, чтобы прервать передачу сигналов и привлечь эффекторные функции иммунной системы. Поскольку эффективность зависит от наличия мишени, предиктивные биомаркеры и сопутствующая диагностика отбирают пациентов, которые, вероятно, ответят на лечение. Опухоли часто избегают воздействия за счет вторичных мутаций, которые препятствуют связыванию препарата, активации обходных путей или амплификации мишени, что стимулирует разработку ингибиторов следующего поколения и комбинированных стратегий. Токсичность отражает как целевые эффекты в нормальных тканях, использующих тот же путь, так и нецелевую активность, включая сердечно-сосудистые эффекты, наблюдаемые при применении некоторых агентов.

Clinical relevance

Таргетные агенты в настоящее время являются неотъемлемой частью лечения многих молекулярно-определенных видов рака и обычно используются в сочетании с химиотерапией или иммунотерапией. Знакомство с их логикой способствует критическому прочтению исследований, основанных на биомаркерах, и междисциплинарному подходу к лечению. Данная статья описывает механизмы и принципы и не является основанием для выбора агентов или доз для любого индивидуального пациента.

Evidence & guidelines

Таргетная терапия регулируется показаниями, определенными биомаркерами, в специфических для опухолей рекомендациях (например, NCCN, ESMO), подтвержденных регистрационными исследованиями, такими как те, что установили эффективность иматиниба при хроническом миелоидном лейкозе и трастузумаба при HER2-положительном раке молочной железы. Данный справочник обобщает основные принципы, а не воспроизводит рекомендации по показаниям или дозировкам.

History

Область кристаллизовалась вокруг слитой киназы BCR-ABL при хроническом миелоидном лейкозе: иматиниб, рационально разработанный ингибитор, привел к длительным ответам и доказал, что нацеливание на один онкогенный драйвер может быть преобразующим. Параллельно анти-HER2 антитело трастузумаб принесло таргетное лечение в подгруппу рака молочной железы, определенную биомаркерами. Эти успехи положили начало поколению ингибиторов киназ и терапевтических антител и переосмыслили онкологию вокруг молекулярных мишеней.

Debates

Как лучше всего преодолеть приобретенную резистентность?

Опухоли, леченные ингибиторами киназ, часто рецидивируют из-за вторичных мутаций или обходной передачи сигналов; вопрос о том, следует ли применять последовательные ингибиторы следующего поколения, комбинированные схемы с самого начала или переключение, основанное на биомаркерах, остается актуальным.

Key figures

• Brian J. Druker
• Charles L. Sawyers
• Dennis J. Slamon
• I. Bernard Weinstein
• Douglas Hanahan

Seminal works

• druker-2001
• hudis-2007
• hanahan-weinberg-2011

Frequently asked questions

Чем таргетная терапия отличается от химиотерапии?

Химиотерапия широко повреждает делящиеся клетки, тогда как таргетная терапия разработана для блокирования специфической молекулы, от которой зависит конкретная опухоль, что может щадить многие нормальные клетки и обычно направляется тестом на биомаркеры.

Почему таргетная терапия иногда перестает работать?

Опухоли могут приобретать новые мутации, которые препятствуют связыванию препарата с его мишенью, или активировать альтернативные сигнальные пути, позволяя резистентным клеткам расти, несмотря на продолжающееся лечение.