Ингибиторы тирозинкиназы: механизм действия и примеры

Ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) — это низкомолекулярные противоопухолевые препараты, которые блокируют каталитическую активность тирозинкиназ — ферментов, передающих сигналы роста и выживания путем переноса фосфата на остатки тирозина. Прерывая дисрегулированную киназную сигнализацию, от которой зависит опухоль, ИТК могут подавлять пролиферацию и выживание злокачественных клеток с относительной избирательностью по сравнению с цитотоксической химиотерапией.

Definition

Ингибитор тирозинкиназы — это низкомолекулярное соединение, которое связывается с белком тирозинкиназой — чаще всего в ее АТФ-связывающем кармане — и блокирует перенос фосфата, тем самым прерывая нижестоящую сигнализацию, которая стимулирует пролиферацию и выживание опухолевых клеток.

Scope

Эта тема охватывает, что такое тирозинкиназы, как их дисрегуляция способствует развитию рака, как низкомолекулярные ингибиторы действуют на АТФ-связывающий сайт, различие между конкурентными и ковалентными или аллостерическими ингибиторами, проблему приобретенной резистентности и репрезентативные примеры. Это справочно-образовательный материал, который не содержит рекомендаций по дозировке или лечению.

Core questions

• Как тирозинкиназы передают онкогенные сигналы и как ингибирование прерывает их?
• В чем разница между АТФ-конкурентными, аллостерическими и ковалентными (необратимыми) ингибиторами?
• Почему опухоли развивают резистентность к ИТК и посредством каких механизмов?
• Как селективность мишени связана как с эффективностью, так и с внемишенной токсичностью?

Key concepts

• Белковая тирозинкиназа и перенос фосфата
• АТФ-связывающий (каталитический) карман
• АТФ-конкурентное ингибирование
• Аллостерические и ковалентные (необратимые) ингибиторы
• BCR-ABL и хронический миелоидный лейкоз
• Мутация «привратника» и приобретенная резистентность
• Рецепторные и нерецепторные тирозинкиназы
• Селективность и внемишенные эффекты

Key theories

Онкогенная зависимость

Опухоли, зависящие от одной конститутивно активной тирозинкиназы, такой как BCR-ABL при хроническом миелоидном лейкозе, чрезвычайно чувствительны к селективному ингибированию этой киназы, что послужило клиническим подтверждением принципа действия этого класса препаратов.

Mechanisms

Тирозинкиназы катализируют перенос γ-фосфата АТФ на остатки тирозина субстратных белков, запуская сигнальные каскады, которые способствуют пролиферации и выживанию. При многих видах рака киназа конститутивно активирована — путем слияния генов (например, BCR-ABL), активирующей мутации или сверхэкспрессии рецептора — так что сигнализация протекает бесконтрольно. Большинство низкомолекулярных ИТК являются АТФ-конкурентными: они занимают АТФ-связывающий карман киназы и предотвращают перенос фосфата, отключая нижестоящий каскад. Некоторые агенты связываются с аллостерическими сайтами или образуют ковалентные связи с остатком цистеина для достижения необратимого ингибирования. Поскольку АТФ-карман консервативен во всем киноме, разработка ингибиторов с адекватной селективностью является центральной задачей, и ингибирование киназ вне мишени способствует типичным для класса токсичностям. Резистентность обычно возникает из-за вторичных мутаций (таких как замещения «привратника», которые снижают связывание препарата), амплификации мишени или активации обходных сигнальных путей.

Clinical relevance

ИТК являются основой таргетной онкологии и демонстрируют, как знание драйверной киназы опухоли определяет выбор терапии. Эта статья объясняет механизм и концептуальную основу класса для поддержки понимания того, как эти препараты классифицируются и действуют; она не является основой для индивидуальных решений о лечении и не содержит информации о дозировке.

Evidence & guidelines

Клиническое подтверждение принципа действия было получено в результате демонстрации того, что иматиниб, селективный ингибитор BCR-ABL, обеспечивал высокие показатели ответа при хроническом миелоидном лейкозе, установив, что ингибирование одной драйверной киназы может изменить исходы. Последующие механистические обзоры каталогизировали более широкий класс низкомолекулярных ингибиторов киназ и структурную основу АТФ-конкурентного и ковалентного ингибирования.

History

Признание в 1980-х и 1990-х годах того, что аберрантная сигнализация тирозинкиназы стимулирует злокачественную трансформацию, мотивировало поиск селективных ингибиторов. Клинические отчеты 2001 года об иматинибе при BCR-ABL-положительном хроническом миелоидном лейкозе ознаменовали появление этого класса и переосмыслили ингибирование киназ как поддающуюся лечению терапевтическую стратегию. Последующие поколения ингибиторов решали проблемы мутаций резистентности и расширяли спектр таргетных киназ.

Debates

Насколько желательна селективность ингибитора киназы?

Высокоселективные ингибиторы ограничивают внемишенную токсичность, но могут быть подорваны единичными мутациями резистентности, тогда как мультитаргетные ингибиторы могут расширять активность и противодействовать обходной сигнализации ценой большего количества внемишенных эффектов; оптимальный баланс остается вопросом дизайна.

Key figures

• Brian Druker
• Nicholas Lydon
• Charles Sawyers
• Nathanael Gray

Seminal works

• druker-2001
• zhang-2009

Frequently asked questions

Почему большинство ингибиторов тирозинкиназы описываются как АТФ-конкурентные?

Большинство ИТК связываются в АТФ-связывающем кармане киназы и конкурируют с АТФ, предотвращая перенос ферментом фосфата на его субстрат и тем самым отключая сигнальный каскад.

Почему опухоли часто становятся резистентными к ингибитору тирозинкиназы?

Резистентность обычно возникает из-за вторичных мутаций, которые снижают связывание препарата (таких как мутации «привратника»), амплификации целевой киназы или активации альтернативных обходных сигнальных путей.