Ингибиторы контрольных точек иммунитета

Ингибиторы контрольных точек иммунитета — это моноклональные антитела, которые блокируют ингибирующие рецепторы и лиганды — главным образом CTLA-4 и ось PD-1/PD-L1, — которые опухоли используют для подавления противоопухолевых Т-клеток. Снимая эти иммунные «тормоза», препараты восстанавливают или усиливают собственный Т-клеточно-опосредованный ответ пациента против рака, что является стратегией, отличной от прямого воздействия на опухолевую клетку.

Definition

Ингибиторы контрольных точек иммунитета — это антитела, которые блокируют ингибирующие иммунорегуляторные пути (такие как CTLA-4 и PD-1/PD-L1), устраняя негативные сигналы, сдерживающие Т-клетки, и тем самым обеспечивая или восстанавливая Т-клеточно-опосредованный противоопухолевый иммунитет.

Scope

Эта тема охватывает контрольные точки иммунитета, которые обычно ограничивают активность Т-клеток, как опухоли используют их для уклонения от иммунитета, механизм, посредством которого блокирующие антитела восстанавливают противоопухолевые ответы, роль биомаркеров в прогнозировании пользы и концепцию иммуноопосредованных побочных эффектов. Это справочно-образовательный материал, не содержащий рекомендаций по дозировке или индивидуальному лечению.

Core questions

• Что такое иммунные контрольные точки и почему они обычно сдерживают активность Т-клеток?
• Как опухоли используют пути CTLA-4 и PD-1/PD-L1 для уклонения от иммунной атаки?
• Как блокирование этих путей восстанавливает противоопухолевый иммунитет?
• Какие биомаркеры помогают предсказать, кто получит пользу, и почему возникают иммуноопосредованные побочные эффекты?

Key concepts

• Иммунная контрольная точка (ингибирующий рецептор)
• Путь CTLA-4
• Ось PD-1/PD-L1
• Уклонение опухоли от иммунного ответа
• Истощение и реактивация Т-клеток
• Иммуноопосредованные нежелательные явления
• Предиктивные биомаркеры (экспрессия PD-L1, мутационная нагрузка опухоли)
• Устойчивый ответ

Key theories

Блокада контрольных точек высвобождает противоопухолевый иммунитет

Ингибирующие контрольные точки обычно предотвращают чрезмерную или аутореактивную активацию Т-клеток; опухоли задействуют эти пути, чтобы избежать иммунного разрушения, а блокада антителами CTLA-4 или PD-1/PD-L1 снимает это ограничение, позволяя Т-клеткам атаковать опухоль, как это было впервые показано клинически с анти-CTLA-4 при меланоме.

Mechanisms

Активация Т-клеток регулируется костимулирующими и коингибирующими сигналами. CTLA-4, экспрессируемый на активированных Т-клетках, конкурирует с костимулирующим рецептором CD28 за лиганды B7 и ослабляет раннюю активацию Т-клеток в лимфоидной ткани. PD-1, также индуцируемый на активированных Т-клетках, связывается со своими лигандами PD-L1 и PD-L2 в периферических тканях и микроокружении опухоли, передавая ингибирующий сигнал, который ослабляет эффекторную функцию. Опухоли используют эти пути — например, путем сверхэкспрессии PD-L1 — для инактивации инфильтрирующих Т-клеток. Блокирующие антитела против CTLA-4 или против PD-1/PD-L1 прерывают эти ингибирующие сигналы, восстанавливая пролиферацию Т-клеток, продукцию цитокинов и цитотоксичность, направленную на опухоль. Поскольку те же контрольные точки поддерживают самотолерантность, их блокада может спровоцировать иммуноопосредованное воспаление нормальных тканей. Биомаркеры, такие как экспрессия PD-L1 и мутационная нагрузка опухоли, изучаются для прогнозирования того, какие опухоли наиболее вероятно ответят на лечение.

Clinical relevance

Ингибиторы контрольных точек изменили ландшафт лечения нескольких видов рака и являются ведущим примером использования иммунной системы, а не прямого воздействия на опухолевую клетку. Эта статья объясняет иммунологический механизм для поддержки понимания того, как этот класс классифицируется и действует; она является справочно-образовательной и не является основой для индивидуальных диагностических или лечебных решений.

Evidence & guidelines

Клиническая основа была заложена, когда ипилимумаб, антитело против CTLA-4, улучшил общую выживаемость при метастатической меланоме — это была первая терапия, достигшая такого результата в рандомизированном исследовании для этого заболевания. Работа на ранних фазах с антителами против PD-1 затем продемонстрировала устойчивые ответы при нескольких типах опухолей, а механистические обзоры разработали биомаркерную основу, используемую для руководства блокадой контрольных точек.

History

Открытие в 1990-х годах того, что CTLA-4 и PD-1 действуют как ингибирующие тормоза на Т-клетки, и что их блокирование может высвободить противоопухолевый иммунитет, подготовило почву для этого класса препаратов. Демонстрация в 2010 году того, что ипилимумаб улучшил выживаемость при метастатической меланоме, обеспечила первую клиническую валидацию, а последующие исследования анти-PD-1 распространили устойчивую пользу на дополнительные виды рака. Лежащая в основе иммунология была отмечена Нобелевской премией по физиологии или медицине 2018 года Джеймсу Эллисону и Тасуку Хондзё.

Debates

Какие биомаркеры надежно предсказывают пользу от блокады контрольных точек?

Экспрессия PD-L1, мутационная нагрузка опухоли и особенности иммунного микроокружения несут прогностическую информацию, но ни один из них не является универсально надежным для всех типов опухолей, и выявление надежных биомаркеров остается актуальным вопросом.

Key figures

• James Allison
• Tasuku Honjo
• Suzanne Topalian
• Drew Pardoll
• F. Stephen Hodi

Seminal works

• hodi-2010
• topalian-2012
• topalian-2016

Frequently asked questions

Что такое иммунная контрольная точка?

Иммунная контрольная точка — это ингибирующий рецепторный путь — такой как CTLA-4 или PD-1, — который обычно ограничивает активность Т-клеток для предотвращения чрезмерных или аутореактивных иммунных ответов; опухоли могут использовать эти пути для уклонения от иммунной атаки.

Чем ингибиторы контрольных точек отличаются от препаратов, которые непосредственно воздействуют на опухолевую клетку?

Вместо того чтобы действовать на опухолевую клетку, ингибиторы контрольных точек блокируют ингибирующие сигналы, подавляющие Т-клетки пациента, восстанавливая иммунный ответ, который затем атакует опухоль.