Классификация и механизмы действия противоопухолевых препаратов

Противоопухолевые препараты — это системные средства, используемые для уничтожения или сдерживания раковых клеток, которые традиционно группируются по механизму действия — по тому, как они вмешиваются в молекулярные процессы, от которых зависят опухолевые клетки. Понимание этой классификации является основой для прогнозирования как эффективности, так и характерных токсических эффектов каждого класса.

Definition

Противоопухолевые агенты — это лекарственные средства, которые ингибируют или предотвращают пролиферацию неопластических клеток; они классифицируются в первую очередь по механизму действия, включая повреждение ДНК, ингибирование синтеза нуклеотидов или белков, нарушение митотического аппарата, блокаду специфических сигнальных путей и модуляцию противоопухолевого иммунитета.

Scope

Эта тема охватывает основные классы противораковых средств — алкилирующие агенты, антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики, агенты, воздействующие на микротрубочки, ингибиторы топоизомеразы, таргетные низкомолекулярные ингибиторы, моноклональные антитела, гормональные агенты и иммунотерапевтические препараты — а также механизмы, которые определяют каждый из них. Это справочный материал по классификации лекарств и фармакологии; он не охватывает дозирование, выбор режима или индивидуализированное лечение.

Core questions

• Каковы основные механистические классы противоопухолевых агентов?
• Как каждый класс вмешивается в процессы опухолевых клеток?
• Почему механизм действия и профиль токсичности, как правило, совпадают?
• Чем концептуально отличаются цитотоксические, таргетные и иммунологические стратегии?

Key concepts

• Алкилирующие агенты и образование поперечных сшивок ДНК
• Антиметаболиты и ингибирование синтеза нуклеотидов
• Агенты, воздействующие на микротрубочки (таксаны, алкалоиды барвинка)
• Ингибиторы топоизомеразы
• Противоопухолевые антибиотики
• Таргетные низкомолекулярные ингибиторы киназ
• Моноклональные антитела
• Гормональная (эндокринная) терапия
• Ингибиторы контрольных точек иммунитета
• Специфичность клеточного цикла

Mechanisms

Алкилирующие агенты добавляют алкильные группы к ДНК и образуют поперечные сшивки, которые блокируют репликацию; антиметаболиты имитируют природные субстраты для ингибирования синтеза нуклеотидов и удлинения ДНК; противоопухолевые антибиотики, такие как антрациклины, интеркалируют ДНК и вызывают повреждения; агенты, воздействующие на микротрубочки, либо стабилизируют (таксаны), либо предотвращают сборку (алкалоиды барвинка) митотического веретена; ингибиторы топоизомеразы захватывают ферменты, управляющие топологией ДНК, и вызывают разрывы цепей. Таргетные агенты вместо этого ингибируют определенные молекулярные драйверы — низкомолекулярные ингибиторы киназ блокируют аберрантные сигнальные ферменты, а моноклональные антитела связываются со специфическими поверхностными или растворимыми мишенями клеток. Гормональные терапии прерывают сигналы роста в гормонозависимых опухолях, а ингибиторы контрольных точек иммунитета снимают ингибирующие тормоза с Т-клеток для восстановления противоопухолевого иммунитета. Поскольку многие цитотоксические механизмы не являются опухолеспецифичными, они также повреждают быстро делящиеся нормальные ткани, что связывает каждый класс с его характерными токсическими эффектами.

Clinical relevance

Классификация агентов по механизму позволяет клиницистам и обучающимся предвидеть как ожидаемое действие препарата на опухоли, так и вероятные токсические эффекты. Эта статья является образовательным справочником по механизму и классу; она не является руководством по назначению, дозированию или выбору лечения.

History

Механистическая эра фармакологии рака началась с признания лимфотоксических эффектов азотистого иприта и работы Фарбера с антифолатами в 1940-х годах. Последующие десятилетия принесли антиметаболиты, цитотоксические препараты природного происхождения и противоопухолевые антибиотики, а открытие специфических молекулярных драйверов позднее позволило создать таргетные низкомолекулярные ингибиторы и терапевтические моноклональные антитела. Ингибиторы контрольных точек иммунитета, основанные на опухолевой иммунологии, расширили классификацию за пределы прямой цитотоксичности до иммунной модуляции.

Key figures

• Bruce A. Chabner
• Vincent T. DeVita

Seminal works

• chabner-2005
• weiner-2009
• khalil-2016

Frequently asked questions

Как классифицируются противоопухолевые препараты?

Они группируются главным образом по механизму действия — например, алкилирующие агенты, антиметаболиты, агенты, воздействующие на микротрубочки, ингибиторы топоизомеразы, таргетные ингибиторы киназ, моноклональные антитела, гормональные агенты и ингибиторы контрольных точек иммунитета.

Почему механизм действия важен для понимания побочных эффектов?

Потому что способ, которым препарат повреждает раковые клетки, часто определяет, какие нормальные ткани он также затрагивает; например, цитотоксические препараты, нацеленные на делящиеся клетки, как правило, повреждают костный мозг и слизистые оболочки, в то время как ингибиторы контрольных точек вызывают иммуноопосредованное воспаление.