Таргетная и биологическая терапия рака
Таргетная и биологическая терапия рака — это противоопухолевые средства, которые действуют на определенные молекулярные особенности опухолевых клеток или на иммунный ответ организма, а не на широкий механизм повреждения ДНК и деления клеток, характерный для классической цитотоксической химиотерапии. Они включают низкомолекулярные ингибиторы сигнальных киназ, моноклональные антитела, ингибиторы иммунных контрольных точек, эндокринные (гормонально-направленные) агенты и ингибиторы образования кровеносных сосудов опухоли.
Definition
Таргетная и биологическая терапия рака — это противоопухолевые препараты, действие которых направлено на специфическую молекулярную мишень (такую как мутировавшая киназа, рецептор клеточной поверхности, иммунорегуляторная контрольная точка, гормональный рецептор или ангиогенная сигнальная ось), от которой зависит опухоль или которая модулирует противоопухолевый иммунитет, в отличие от неселективной цитотоксичности обычной химиотерапии.
Scope
Эта область знакомит читателя с основными фармакологическими классами, которые используют специфические для рака молекулярные зависимости или иммунные механизмы. Она охватывает концептуальный контраст с цитотоксической химиотерапией, основные классы лекарств и их общие механизмы действия, а также роль прогностических биомаркеров в выборе терапии. Подробная фармакология каждого класса рассматривается в дочерних темах; эта статья является обзорной и не является клиническим руководством.
Sub-topics
Core questions
- Чем таргетные и биологические агенты отличаются по механизму действия от цитотоксической химиотерапии?
- Какие молекулярные зависимости (онкогенная зависимость, сверхэкспрессия рецепторов, уклонение от иммунного ответа) делают опухоль восприимчивой к данному агенту?
- Как используются прогностические биомаркеры для подбора терапии к опухоли?
- Почему возникает резистентность и чем основные классы препаратов отличаются по своим паттернам резистентности?
Key concepts
- Молекулярная мишень против неселективной цитотоксичности
- Низкомолекулярные ингибиторы против биологических (антительных) агентов
- Прогностические биомаркеры и сопутствующая диагностика
- Онкогенная зависимость
- Приобретенная и врожденная резистентность
- Эндокринная (гормонально-направленная) терапия
- Ангиогенез опухоли
- Блокада иммунных контрольных точек
Key theories
- Онкогенная зависимость
- Многие опухоли становятся зависимыми от одного доминирующего онкогена-драйвера для выживания, так что селективное ингибирование этого драйвера (например, BCR-ABL иматинибом) может привести к непропорциональным, иногда стойким, противоопухолевым эффектам.
- Уклонение рака от иммунного ответа и блокада контрольных точек
- Опухоли могут избегать иммунного разрушения, активируя ингибирующие пути иммунных контрольных точек; снятие этих «тормозов» с помощью антител может восстановить противоопухолевую активность Т-клеток, как это было впервые показано клинически при терапии анти-CTLA-4.
Mechanisms
Препараты, сгруппированные здесь, объединяет стратегия действия на определенную молекулярную особенность, а не на массовую пролиферацию. Низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназ занимают АТФ-связывающий карман дисрегулированных киназ и прерывают каскады сигналов роста. Моноклональные антитела связываются с антигенами клеточной поверхности или растворимыми лигандами, блокируя рецепторную сигнализацию и рекрутируя эффекторные иммунные механизмы. Ингибиторы иммунных контрольных точек — это антитела, которые блокируют ингибирующие рецепторы, такие как CTLA-4 и PD-1, восстанавливая опосредованные Т-клетками противоопухолевые реакции. Эндокринные терапии лишают гормонозависимые опухоли рецепторной сигнализации, которая стимулирует их рост. Ингибиторы ангиогенеза нацелены на сосудистую сигнализацию, главным образом на ось VEGF, от которой растущие опухоли зависят для своего кровоснабжения. Во всех этих классах производство моноклональных антител с определенной специфичностью с помощью гибридомной технологии стало важным техническим достижением.
Clinical relevance
Таргетная и биологическая терапия занимает центральное место в современной медицинской онкологии и лежит в основе практики подбора лечения к биологии опухоли с помощью прогностических биомаркеров. Эта статья описывает фармакологические классы на концептуальном уровне для поддержки понимания того, как такие методы лечения классифицируются и как они действуют; она является справочно-образовательной и не является основой для индивидуальных диагностических или лечебных решений.
Evidence & guidelines
Клинические основы этой области опираются на знаковые рандомизированные и одногрупповые исследования, включая демонстрацию активности иматиниба при хроническом миелолейкозе, пользы трастузумаба при HER2-положительном раке молочной железы, пользы бевацизумаба при метастатическом колоректальном раке и увеличения выживаемости при применении ипилимумаба при метастатической меланоме. Эти исследования установили принцип, согласно которому молекулярно или иммунологически направленная терапия может изменить исходы при соответствии соответствующей характеристике опухоли.
History
Эта область развивалась благодаря двум сходящимся достижениям: идентификации специфических онкогенных драйверов и технологии создания таргетных молекул. Метод гибридом Кёлера и Мильштейна 1975 года сделал возможным создание моноклональных антител с определенной специфичностью, положив начало эре биологических препаратов. В онкологии успех иматиниба против хронического миелолейкоза, вызванного BCR-ABL, в 2001 году стал доказательством принципа таргетной терапии низкомолекулярными препаратами, в то время как трастузумаб подтвердил таргетное действие антител на сверхэкспрессированный рецептор. Антиангиогенная терапия и, позднее, блокада иммунных контрольных точек расширили стратегию на сосудистую систему опухоли и на иммунный ответ организма.
Key figures
- Brian Druker
- Dennis Slamon
- Georges Köhler
- César Milstein
- James Allison
Related topics
Seminal works
- druker-2001
- slamon-2001
- hodi-2010
- kohler-milstein-1975
Frequently asked questions
- Чем таргетная терапия отличается от обычной химиотерапии?
- Обычная химиотерапия повреждает ДНК или нарушает деление клеток во всех быстро делящихся клетках, тогда как таргетная и биологическая терапия действует на специфическую молекулярную особенность опухоли или на иммунный ответ, что может обеспечить большую селективность в отношении биологии, значимой для опухоли.
- Почему эти методы лечения часто требуют тестирования биомаркеров перед использованием?
- Поскольку таргетный агент действует только тогда, когда его молекулярная мишень присутствует и актуальна в опухоли, прогностические биомаркеры (например, сверхэкспрессия рецептора или драйверная мутация) используются для выявления опухолей, которые, вероятно, ответят на лечение.