Ингибиторы ангиогенеза и воздействие на сосудистую систему

Ингибиторы ангиогенеза — это агенты, блокирующие образование новых кровеносных сосудов, которые необходимы опухолям для роста за пределы небольшого размера и для метастазирования. Прерывая сигналы, стимулирующие рост сосудов — наиболее заметно путь фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) — эти препараты направлены на лишение опухоли кровоснабжения, что является стратегией, отличной от прямого уничтожения раковых клеток.

Definition

Ингибиторы ангиогенеза — это агенты, подавляющие рост новых кровеносных сосудов в опухоли, как правило, путем блокирования пути фактора роста эндотелия сосудов, тем самым ограничивая кровоснабжение опухоли и ее способность к росту и метастазированию.

Scope

Эта тема охватывает концепцию опухолевого ангиогенеза, сигнальную ось VEGF, которая его стимулирует, основные терапевтические подходы (антитела, нейтрализующие VEGF, низкомолекулярные ингибиторы киназ рецепторов VEGF и рецепторы-ловушки), а также идею нормализации сосудистой системы. Это справочно-образовательный материал, не содержащий рекомендаций по дозировке или индивидуальному лечению.

Core questions

• Почему опухолям нужны новые кровеносные сосуды для роста за пределы небольшого размера?
• Какова роль фактора роста эндотелия сосудов в опухолевом ангиогенезе?
• Чем отличаются анти-VEGF антитела, ингибиторы рецепторных киназ и рецепторы-ловушки?
• Что подразумевается под нормализацией сосудистой системы и почему это может быть важно?

Key concepts

• Опухолевый ангиогенез
• Ангиогенное переключение
• Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF)
• Сигнализация рецептора VEGF (VEGFR)
• Анти-VEGF моноклональное антитело
• Ингибитор тирозинкиназы VEGFR
• Рецептор-ловушка (VEGF trap)
• Нормализация сосудистой системы

Key theories

Зависимость роста опухоли от ангиогенеза

Джуда Фолкман предположил, что опухоли не могут расти более чем на несколько миллиметров без привлечения собственного кровоснабжения, что делает ангиогенез лимитирующим этапом в росте и метастазировании опухоли и, следовательно, терапевтической мишенью; предполагалось, что блокирование новых сосудов будет сдерживать опухоль.

Mechanisms

Растущие опухоли превышают диффузионный предел кислорода и питательных веществ и должны привлекать новые сосуды для продолжения экспансии — событие, называемое ангиогенным переключением. Гипоксия и онкогенная сигнализация заставляют опухолевые клетки секретировать проангиогенные факторы, среди которых центральное место занимает фактор роста эндотелия сосудов (VEGF); VEGF связывается с рецепторными тирозинкиназами на эндотелиальных клетках, стимулируя их пролиферацию, миграцию и сборку новых капилляров. Антиангиогенная терапия прерывает этот путь в нескольких точках: моноклональные антитела нейтрализуют циркулирующий VEGF, низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназ блокируют внутриклеточный киназный домен рецепторов VEGF, а растворимые рецепторы-ловушки связывают лиганд. Помимо простого уменьшения количества сосудов, блокирование VEGF может временно нормализовать аномальную, проницаемую сосудистую систему опухоли — предполагаемый механизм, посредством которого антиангиогенные агенты могут улучшать доставку одновременно вводимых цитотоксических препаратов. Поскольку эти агенты действуют на физиологический процесс, общий для нормальных тканей, их эффекты не являются полностью опухолеспецифичными.

Clinical relevance

Антиангиогенная терапия является ведущим примером воздействия на микроокружение опухоли и ее кровоснабжение, а не на саму раковую клетку, и иллюстрирует, как гипотеза фундаментальной науки о биологии опухолей трансформировалась в терапевтический класс. Эта статья объясняет механизм для поддержки понимания того, как этот класс классифицируется и действует; она является справочно-образовательной и не является основой для индивидуальных диагностических или лечебных решений.

Evidence & guidelines

Клиническое подтверждение принципа было получено, когда бевацизумаб, моноклональное антитело против VEGF, добавленный к химиотерапии, улучшил результаты у пациентов с метастатическим колоректальным раком в рандомизированном исследовании — первая демонстрация того, что антиангиогенный агент может продлить выживаемость. Последующие агенты, действующие на путь VEGF, включая ингибиторы рецепторных тирозинкиназ и рецепторы-ловушки, были разработаны для нескольких типов опухолей, а механистические обзоры представили ангиогенез как установленную терапевтическую мишень.

History

Предложение Джуды Фолкмана в 1971 году о том, что рост опухоли зависит от ангиогенеза, изменило биологию рака и предположило, что блокирование образования новых сосудов может быть терапевтическим. Идентификация и клонирование фактора роста эндотелия сосудов Наполеоне Феррарой и его коллегами в конце 1980-х годов предоставили определенную молекулярную мишень. Эта работа привела к созданию бевацизумаба, первого анти-VEGF антитела, показавшего преимущество в выживаемости в 2004 году, а также к более широкому классу ингибиторов пути VEGF и концепции нормализации сосудистой системы.

Debates

Действует ли антиангиогенная терапия в основном путем лишения опухолей питания или путем нормализации их сосудистой системы?

Уменьшение кровоснабжения и временная нормализация аномальных опухолевых сосудов являются конкурирующими механистическими объяснениями; нормализация сосудистой системы может парадоксальным образом улучшить доставку других препаратов, что усложняет оптимальное комбинирование и интерпретацию действия антиангиогенных агентов.

Key figures

• Judah Folkman
• Napoleone Ferrara
• Robert Kerbel
• Rakesh Jain

Seminal works

• folkman-1971
• leung-1989
• hurwitz-2004
• ferrara-2005

Frequently asked questions

Как ингибиторы ангиогенеза борются с раком?

Они блокируют сигналы — главным образом путь VEGF — которые опухоли используют для роста новых кровеносных сосудов, стремясь ограничить кровоснабжение опухоли и ее способность к росту и распространению, а не убивать раковые клетки напрямую.

Что такое нормализация сосудистой системы?

Это идея о том, что блокирование VEGF может временно сделать аномальные, проницаемые кровеносные сосуды опухоли более похожими на нормальные сосуды, что может улучшить доставку одновременно вводимой химиотерапии; это один из предложенных механизмов действия антиангиогенных препаратов.