Моноклональные антитела в иммунотерапии рака

Моноклональные антитела — это полученные в лабораторных условиях иммуноглобулины с единичной, определенной специфичностью, которые используются в качестве противоопухолевых средств для связывания точных молекулярных мишеней на опухолевых клетках или в их сигнальном окружении. Они могут блокировать передачу сигналов рецепторов роста, помечать опухолевые клетки для уничтожения иммунной системой или доставлять присоединенные полезные нагрузки, и они составляют один из основных классов биологической терапии рака.

Definition

Терапевтическое моноклональное антитело — это иммуноглобулин, продуцируемый одним клоном В-клеток (или его инженерным эквивалентом), так что все молекулы обладают одной антигенной специфичностью; используется в онкологии для связывания определенного опухолево-ассоциированного антигена или лиганда и, таким образом, блокирования передачи сигналов или привлечения иммунных эффекторных механизмов.

Scope

Эта тема охватывает вопросы получения и инженерии моноклональных антител, их эффекторные механизмы (блокада сигнала, антителозависимая и комплементзависимая цитотоксичность), концепцию конъюгатов антитело-препарат и репрезентативные примеры, направленные на рецепторы, такие как HER2 и EGFR. Антитела, блокирующие иммунные контрольные точки, рассматриваются в отдельной родственной теме. Эта статья является справочно-образовательной и не содержит рекомендаций по дозировке или лечению.

Core questions

• Как производятся и гуманизируются моноклональные антитела с определенной специфичностью?
• Посредством каких механизмов — блокады сигнала, ADCC, CDC, доставки полезной нагрузки — они оказывают противоопухолевое действие?
• Как экспрессия мишени на опухоли определяет, какое антитело является подходящим?
• Что отличает «голое» антитело от конъюгата антитело-препарат?

Key concepts

• Единичная (моноклональная) антигенная специфичность
• Гибридомная технология
• Химерные, гуманизированные и полностью человеческие антитела
• Антителозависимая клеточная цитотоксичность (ADCC)
• Комплементзависимая цитотоксичность (CDC)
• Блокада рецепторного сигнала (HER2, EGFR)
• Конъюгаты антитело-препарат
• Иммуногенность

Key theories

Антиген-направленное таргетирование с помощью гибридомной технологии

Слияние В-клетки, продуцирующей антитела, с миеломной клеткой дает бессмертную гибридому, секретирующую антитела с единичной предопределенной специфичностью, что стало технической основой, сделавшей возможными терапевтические моноклональные антитела.

Mechanisms

Терапевтическое моноклональное антитело связывает определенный антиген через свою вариабельную область и может действовать посредством нескольких механизмов. Занимая рецептор фактора роста или его лиганд, оно блокирует передачу сигналов, стимулирующих пролиферацию опухоли, как в случае с антителами к HER2 и EGFR. Через свою константную (Fc) область оно может взаимодействовать с иммунными эффекторными клетками для опосредования антителозависимой клеточной цитотоксичности и может активировать каскад комплемента для индукции комплементзависимой цитотоксичности. Антитела также могут служить носителями, доставляя цитотоксический препарат или радионуклид избирательно к антиген-несущим клеткам в виде конъюгата антитело-препарат. Ранние мышиные антитела вызывали иммунные реакции у пациентов, что привело к разработке химерных, гуманизированных и полностью человеческих антител для снижения иммуногенности.

Clinical relevance

Моноклональные антитела являются неотъемлемой частью современной онкологии и демонстрируют, как биология поверхности опухоли определяет выбор терапии — например, тестирование на гиперэкспрессию рецепторов перед использованием антитела, направленного на рецептор. Эта статья описывает класс механистически для поддержки понимания того, как классифицируются и действуют антитела; она является справочно-образовательной и не является основанием для принятия индивидуальных диагностических или лечебных решений.

Evidence & guidelines

Ключевые исследования подтвердили эффективность антителотерапии в онкологии: добавление трастузумаба к химиотерапии улучшило исходы при метастатическом раке молочной железы с гиперэкспрессией HER2, а цетуксимаб продемонстрировал активность при иринотекан-рефрактерном метастатическом колоректальном раке с экспрессией EGFR. Механистические обзоры описывают, как блокада рецепторов и иммунные эффекторные функции способствуют эффективности антител.

History

Класс стал возможным благодаря гибридомной технике Кёлера и Мильштейна 1975 года, которая позволила получать антитела с единичной предопределенной специфичностью. Переход к онкологии ускорился, как только антитела удалось модифицировать для снижения иммуногенности, что привело к появлению химерных и гуманизированных терапевтических средств. Подтверждение эффективности трастузумаба против рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2 около 2001 года и цетуксимаба против EGFR при колоректальном раке утвердило антитела, направленные на рецепторы, в качестве стандартной терапевтической стратегии.

Debates

Какая часть противоопухолевого эффекта антитела обусловлена блокадой сигнала по сравнению с иммунными эффекторными функциями?

Для антител, направленных на рецепторы, относительный вклад прямой блокады сигналов, антителозависимой клеточной цитотоксичности и активации комплемента трудно разделить, и он может различаться между агентами и контекстами опухоли.

Key figures

• Georges Köhler
• César Milstein
• Dennis Slamon
• Clifford Hudis

Seminal works

• kohler-milstein-1975
• slamon-2001
• cunningham-2004

Frequently asked questions

Что делает антитело «моноклональным»?

Моноклональное антитело происходит из одного клона В-клеток, поэтому каждая молекула распознает один и тот же эпитоп с идентичной специфичностью, в отличие от смеси специфичностей в поликлональном препарате антител.

Как моноклональное антитело может убить раковую клетку?

Оно может блокировать рецептор, способствующий росту, пометить клетку для уничтожения иммунными эффекторными клетками (ADCC) или комплементом (CDC), или доставлять присоединенную цитотоксическую полезную нагрузку избирательно к антиген-несущим клеткам.