Иммуноопосредованные нежелательные явления

Иммуноопосредованные нежелательные явления (иНЛЯ) — это воспалительные, аутоиммуноподобные токсические эффекты, вызываемые ингибиторами контрольных точек иммунитета — препаратами, которые снимают естественные тормоза с Т-клеток для усиления противоопухолевого иммунитета. Поскольку тот же механизм может высвобождать иммунную активность против здоровых тканей, иНЛЯ могут поражать почти любой орган и отличаются по характеру, времени возникновения и тактике ведения от классической химиотерапевтической токсичности.

Definition

Иммуноопосредованные нежелательные явления — это воспалительные токсические эффекты, возникающие в результате терапии ингибиторами контрольных точек иммунитета, при которой блокада ингибирующих иммунных путей, таких как CTLA-4 или PD-1/PD-L1, вызывает аутоиммуноподобное повреждение нормальных тканей.

Scope

Эта тема описывает, как блокада контрольных точек вызывает иммуноопосредованную токсичность, какие системы органов обычно вовлекаются (кожа, желудочно-кишечный тракт, эндокринные железы, печень, легкие и другие), а также общие принципы оценки степени тяжести и распознавания. Это справочный материал о природе иНЛЯ; он не содержит протоколов иммуносупрессии, дозировок или индивидуализированных решений по ведению пациентов.

Core questions

• Как блокада контрольных точек приводит к аутоиммуноподобной токсичности?
• Какие системы органов чаще всего поражаются иНЛЯ?
• Чем иНЛЯ отличаются от классической химиотерапевтической токсичности по характеру и времени возникновения?
• На каких принципах распознается и оценивается степень тяжести иНЛЯ?

Key concepts

• Ингибирование контрольных точек иммунитета (CTLA-4, PD-1/PD-L1)
• Потеря периферической иммунной толерантности
• Органоспецифические иНЛЯ (дерматологические, желудочно-кишечные, эндокринные, печеночные, легочные)
• Иммуноопосредованный колит и пневмонит
• Эндокринопатии (например, тиреоидит, гипофизит)
• Оценка степени тяжести иНЛЯ
• Отличное время возникновения по сравнению с цитотоксической токсичностью

Mechanisms

Ингибиторы контрольных точек иммунитета блокируют ингибирующие рецепторы — в основном CTLA-4 и ось PD-1/PD-L1, — которые в норме подавляют активацию Т-клеток и поддерживают периферическую толерантность. Снижая эти пороги для усиления противоопухолевых ответов, эти препараты могут также допускать Т-клеточно-опосредованную атаку на нормальные ткани, вызывая воспаление в коже, кишечнике, эндокринных органах, печени, легких и других местах. Возникающие повреждения напоминают аутоиммунные заболевания, могут появляться через недели или месяцы после начала терапии и могут сохраняться или рецидивировать, что отличает их механистически и временно от повреждения тканей, вызванного цитотоксической химиотерапией.

Clinical relevance

Признание того, что токсические эффекты иммунотерапии являются иммуноопосредованными и могут затрагивать почти любой орган, имеет решающее значение для безопасной онкологической практики и для интерпретации растущей литературы по иммунотерапии. Эта статья описывает природу и характер иНЛЯ в качестве образовательного справочника; она не является протоколом для иммуносупрессии, прерывания приема препаратов или индивидуализированного ухода.

Epidemiology

Иммуноопосредованные нежелательные явления часто встречаются при применении ингибиторов контрольных точек и варьируются в зависимости от препарата и комбинации, будучи более частыми и часто более тяжелыми при блокаде CTLA-4 и при комбинированных режимах, чем при ингибировании только PD-1/PD-L1; большинство явлений имеют низкую степень тяжести, но меньшинство являются серьезными и могут быть жизнеугрожающими.

History

Клинический успех ингибиторов CTLA-4 и PD-1/PD-L1 в 2010-х годах трансформировал иммунотерапию рака и одновременно представил новую парадигму токсичности. По мере широкого внедрения ингибиторов контрольных точек был охарактеризован спектр иммуноопосредованных нежелательных явлений, а профессиональные организации выпустили специализированные руководства по их ведению, утвердив иНЛЯ как отдельную категорию в рамках противоопухолевой фармакотерапии и токсичности.

Key figures

• Michael A. Postow
• Jedd D. Wolchok

Seminal works

• postow-2018
• brahmer-2018

Frequently asked questions

Чем иммуноопосредованные нежелательные явления отличаются от побочных эффектов химиотерапии?

Они возникают из-за чрезмерной активации иммунной системы, а не прямого цитотоксического повреждения, могут поражать почти любой орган в виде аутоиммуноподобного воспаления и часто появляются через недели или месяцы после начала лечения, а не в непосредственный период после введения дозы.

Какие органы чаще всего поражают ингибиторы контрольных точек иммунитета?

Кожа, желудочно-кишечный тракт, эндокринные железы (такие как щитовидная железа и гипофиз), печень и легкие являются одними из наиболее часто поражаемых, хотя иНЛЯ могут возникать практически в любой системе органов.