Периферическая толерантность и регуляторные Т-клетки

Периферическая толерантность — это вторая линия самоограничения, которая контролирует аутореактивные лимфоциты после того, как они покинули тимус или костный мозг. Поскольку центральная толерантность не может полностью удалить все аутореактивные клетки, периферия активно обеспечивает толерантность, прежде всего, через регуляторные Т-клетки, которые подавляют аутонаправленные ответы, а также через клеточно-внутренние механизмы, такие как анергия и ингибирующие контрольные рецепторы.

Definition

Периферическая толерантность — это совокупность механизмов, действующих вне первичных лимфоидных органов, которые предотвращают причинение вреда зрелыми аутореактивными лимфоцитами, включая доминантное подавление регуляторными Т-клетками, клональную анергию и ингибирующую сигнализацию контрольных точек.

Scope

Тема охватывает основные механизмы периферической толерантности, доминантное подавление регуляторными Т-клетками, клональную анергию и пути ингибирующих рецепторов, а также главный регулятор, определяющий линию регуляторных Т-клеток. Это механистическое, справочное описание того, как аутореактивность сдерживается на периферии, и оно не содержит рекомендаций по иммуносупрессивной или модулирующей контрольные точки терапии.

Core questions

• Как регуляторные Т-клетки подавляют аутореактивные ответы, избегающие центральной толерантности?
• Какой главный регулятор определяет линию регуляторных Т-клеток?
• Как анергия и ингибирующие рецепторы обеспечивают клеточно-внутреннюю толерантность?
• Как целенаправленное ослабление периферической толерантности лежит в основе иммунотерапии контрольных точек?

Key concepts

• Периферическая толерантность
• Регуляторные Т-клетки (Treg)
• Транскрипционный фактор Foxp3
• Доминантная (супрессивная) толерантность
• Клональная анергия
• Ингибирующие контрольные рецепторы (например, PD-1, CTLA-4)
• Сдерживание аутореактивности

Key theories

Доминантная толерантность, опосредованная регуляторными Т-клетками

Специализированная популяция супрессивных Т-клеток активно сдерживает аутореактивные ответы на периферии, так что толерантность обеспечивается доминантно, а не зависит только от пассивного отсутствия аутореактивных клонов; их потеря приводит к аутоиммунитету.

Foxp3 как главный регулятор регуляторных Т-клеток

Транскрипционный фактор Foxp3 определяет и программирует линию регуляторных Т-клеток, обеспечивая молекулярное определение этих супрессивных клеток и связывая его дефицит с тяжелым системным аутоиммунитетом.

Mechanisms

Аутореактивные лимфоциты, избежавшие центральной селекции, сдерживаются на периферии несколькими перекрывающимися механизмами. Регуляторные Т-клетки, супрессивная линия, определяемая транскрипционным фактором Foxp3, идентифицированным Хори и коллегами, активно ослабляют ответы против собственных антигенов и, как показали Сакагучи и коллеги, необходимы для самотолерантности, поскольку их истощение провоцирует аутоиммунные заболевания. Параллельно Т-клетки, встречающие антиген без адекватной костимуляции, могут стать анергичными, а ингибирующие рецепторы, такие как PD-1, доставляют внутренние тормозящие сигналы, ограничивающие активацию, — путь, рассмотренный Шарпом и Паукеном. Вместе эти доминантные и клеточно-внутренние механизмы сдерживают остаточную аутореактивность, которую центральная толерантность не может устранить.

Clinical relevance

Периферическая толерантность объясняет, почему ее нарушение может привести к аутоиммунным заболеваниям и почему ее целенаправленное манипулирование является терапевтически мощным: блокирование ингибирующих контрольных точек высвобождает противоопухолевые Т-клеточные ответы в онкологической иммунотерапии, в то время как регуляторные Т-клетки изучаются для восстановления толерантности при аутоиммунных заболеваниях и трансплантации. Эта статья представляет эти связи концептуально и не является источником рекомендаций по лечению.

Evidence & guidelines

Основа получена из экспериментальной иммунологии, включая функциональную идентификацию регуляторных Т-клеток и Foxp3, синтезированную в крупных обзорах, а не из клинических рекомендаций; утверждения прослеживаются до цитируемых первичных исследований и обзоров.

History

Понятие доминантной, супрессивной толерантности долго оспаривалось, пока функциональная идентификация регуляторных Т-клеток, помеченных CD25, в 1995 году не заложила прочную основу, а открытие того, что Foxp3 контролирует их развитие, дало линии молекулярное определение. Параллельно, характеристика ингибирующих контрольных рецепторов переосмыслила периферическую толерантность как мишень, которую можно целенаправленно высвобождать, — сдвиг, изменивший онкологическую иммунотерапию.

Debates

Как сбалансированы толерантность и защитный иммунитет при высвобождении контрольных точек?

Ослабление ингибирующих путей для усиления противоопухолевого иммунитета может также нарушить самотолерантность и спровоцировать иммуноопосредованные побочные эффекты, что делает компромисс между сдерживанием и защитой центральным вопросом биологии этого пути.

Key figures

• Shimon Sakaguchi
• Shohei Hori
• Arlene Sharpe
• Kristen Pauken

Seminal works

• sakaguchi-2008
• hori-2003
• sakaguchi-1995

Frequently asked questions

Зачем нужна периферическая толерантность, если уже существует центральная толерантность?

Центральная толерантность не может полностью удалить все аутореактивные клетки, поскольку не все аутоантигены представлены во время развития, а пороговые значения аффинности несовершенны, поэтому необходимы периферические механизмы для сдерживания аутореактивных клеток, которые избегают центральной селекции.

Что такое регуляторные Т-клетки?

Это супрессивная линия Т-клеток, определяемая транскрипционным фактором Foxp3, которая активно ослабляет иммунные ответы против собственных антигенов; их потеря приводит к аутоиммунным заболеваниям, демонстрируя, что периферическая толерантность обеспечивается активно.