Генетическая основа ответа на лекарства

Генетическая основа ответа на лекарства — это исследование того, как унаследованные различия в ДНК человека определяют его реакцию на лекарственные препараты и их метаболизм. Вариации в генах, кодирующих ферменты, метаболизирующие лекарства, транспортёры и мишени лекарств, помогают объяснить, почему одна и та же доза одного и того же препарата может быть эффективной для одного пациента, неэффективной для другого и токсичной для третьего. Эта область, исторически называемая фармакогенетикой, обеспечивает концептуальную основу, на которой строятся фармакогеномика и персонализированное назначение лекарств.

Definition

Генетическая основа ответа на лекарства относится к унаследованным вариациям ДНК — главным образом однонуклеотидным полиморфизмам, вставкам, делециям, вариациям числа копий и гаплотипам, которые они образуют, — способствующим межиндивидуальным различиям в абсорбции, распределении, метаболизме, выведении, эффективности и токсичности лекарств.

Scope

Эта область знакомит читателя с наследуемым компонентом ответа на лекарства: основными классами фармакогенов (метаболизирующие ферменты, транспортёры, мишени и иммунозависимые локусы), тем, как генетический полиморфизм преобразуется в измеримые различия в фармакокинетике и фармакодинамике, и как генотип соотносится с предсказанным фенотипом. Она рассматривает эти понятия как справочные в медицинской генетике, а не как инструкции по назначению лекарств, и указывает на более подробные темы, находящиеся ниже по иерархии.

Sub-topics

• Аллельная номенклатура и гаплотипирование
• Клинически значимые пары «ген-препарат»
• Генетический полиморфизм и метаболизм лекарственных средств
• Генетическая изменчивость мишеней лекарственных средств
• Фенотипы метаболизаторов

Core questions

• Какие гены и генетические варианты влияют на то, как индивидуум обрабатывает данный препарат и реагирует на него?
• Как наследуемая изменчивость преобразуется из генотипа в фармакокинетический и фармакодинамический фенотип?
• Почему эффективность лекарств и риск нежелательных реакций различаются между индивидуумами и популяциями?
• Какая доля изменчивости в ответе на лекарства является наследуемой по сравнению с влиянием окружающей среды?

Key concepts

• Фармакоген (фермент, метаболизирующий лекарства, транспортёр, мишень, иммунный локус)
• Генетический полиморфизм и гаплотип
• Прогнозирование генотип-фенотип
• Фармакокинетическая против фармакодинамической изменчивости
• Наследуемость ответа на лекарства
• Популяционные и этнические различия в частоте аллелей
• Моногенные против полигенных детерминант ответа

Mechanisms

Наследуемые вариации влияют на ответ на лекарства по двум основным направлениям. Фармакокинетические вариации возникают, когда полиморфизмы в генах, кодирующих метаболизирующие ферменты (такие как семейство цитохрома P450) или мембранные транспортёры, изменяют количество активного препарата, достигающего места действия, и продолжительность его действия. Фармакодинамические вариации возникают, когда варианты в молекулярной мишени препарата или в нижестоящих сигнальных и иммунорецепторных путях изменяют величину биологического эффекта при заданной концентрации. Вносят вклад как отдельные варианты с высоким влиянием (моногенные признаки), так и совокупные малые эффекты многих локусов (полигенные признаки), при этом один и тот же функциональный результат может быть следствием различных вариантов в одном и том же гене.

Clinical relevance

Понимание генетической основы ответа на лекарства является частью обоснования фармакогеномного тестирования и персонализированного назначения, а также помогает объяснить наблюдаемые закономерности неэффективности лечения и нежелательных лекарственных реакций. В качестве справочной области она описывает, как концептуализируется и изучается наследуемая изменчивость; она не предоставляет правил дозирования или индивидуализированных рекомендаций по лечению, которые являются прерогативой проверенных клинических рекомендаций, применяемых квалифицированными клиницистами.

Epidemiology

Нежелательные лекарственные реакции являются существенной причиной госпитализаций и внутрибольничной заболеваемости, и часть этого бремени объясняется генетически обусловленной изменчивостью в метаболизме лекарств и иммунном ответе. Частота клинически значимых фармакогенетических вариантов заметно различается между популяциями предков, поэтому данные о частоте аллелей и популяционная генетика являются неотъемлемой частью этой области.

History

Область началась с наблюдений в середине XX века, что такие признаки, как медленное ацетилирование изониазида и дефицит псевдохолинэстеразы, передавались по наследству и предсказывали необычные реакции на лекарства. Эта работа была обобщена Вернером Калоу под термином фармакогенетика. С завершением проекта «Геном человека» и развитием генотипирования дисциплина расширилась до фармакогеномики, переосмысленной Эвансом и Реллингом как трансляция функциональной геномики в рациональную терапию, а затем консолидировалась в усилия по клинической реализации.

Key figures

• Richard Weinshilboum
• William Evans
• Mary Relling
• Howard McLeod
• Werner Kalow

Seminal works

• weinshilboum-2003
• evans-1999
• wang-2011

Frequently asked questions

В чем разница между фармакогенетикой и фармакогеномикой?

Фармакогенетика традиционно относится к изучению отдельных генов (часто одного фермента) и их влияния на ответ на лекарства, в то время как фармакогеномика описывает более широкое, геномное исследование многих генов и вариантов, влияющих на действие лекарств; в настоящее время эти термины часто используются как взаимозаменяемые.

Полностью ли генетика определяет, как человек реагирует на лекарство?

Нет. Наследуемая изменчивость является одним из важных факторов, но возраст, функция органов, другие лекарства, заболевания, диета и приверженность также формируют ответ на лекарства, поэтому генотип предсказывает тенденции, а не гарантирует результат.