Фармакогеномика и нежелательные реакции на лекарства

Фармакогеномика изучает, как наследуемая генетическая изменчивость формирует индивидуальные реакции на лекарства, включая риск нежелательных реакций. Варианты в генах ферментов метаболизма лекарств, транспортеров и иммунных (HLA) генах помогают объяснить, почему доза, безопасная для большинства людей, вредит некоторым. Эта область превращает часть непредсказуемой реакции типа B в нечто, что для конкретных пар «лекарство-ген» может быть предвидено и предотвращено.

Definition

Фармакогеномика нежелательных реакций на лекарства — это исследование того, как наследуемая изменчивость в генах, влияющих на распределение лекарств, мишени лекарств и иммунное распознавание, влияет на индивидуальную восприимчивость к вредным эффектам лекарств, с целью прогнозирования и предотвращения таких реакций.

Scope

Тема охватывает генетические детерминанты нежелательных реакций на лекарства: фармакокинетические вариации в метаболизирующих ферментах и транспортерах, иммуногенетические (HLA) ассоциации с тяжелой гиперчувствительностью, доказательства для предлечебного генетического скрининга и консорциумы, которые переводят открытия в действенные рекомендации. Это справочная и образовательная статья; она описывает науку о предрасположенности и не дает индивидуальных рекомендаций по тестированию или назначению.

Core questions

• Как генетические варианты в ферментах метаболизма лекарств изменяют риск токсичности?
• Почему конкретные аллели HLA связаны с определенными тяжелыми лекарственными реакциями?
• Какие доказательства подтверждают предлечебный генетический скрининг для предотвращения вреда?
• Как ассоциации «лекарство-ген» переводятся в клинические рекомендации?

Key concepts

• Фармакокинетическая генная изменчивость (например, метаболизирующие ферменты, транспортеры)
• Фенотипы медленного, промежуточного и сверхбыстрого метаболизма
• HLA-ассоциированная гиперчувствительность
• Пары «лекарство-ген»
• Превентивное и реактивное генотипирование
• Восприимчивость (S в DoTS)
• Консорциумы по клиническому внедрению

Mechanisms

Генетическая изменчивость способствует нежелательным реакциям двумя основными путями. Фармакокинетические варианты в ферментах метаболизма лекарств и транспортерах изменяют количество активного лекарства или токсичного метаболита, достигающего тканей, так что люди с медленным метаболизмом могут накапливать лекарство до токсичных уровней, в то время как люди со сверхбыстрым метаболизмом могут производить избыток активного метаболита. Иммуногенетические варианты, главным образом в области HLA, изменяют способ представления лекарств Т-клеткам и лежат в основе нескольких тяжелых реакций гиперчувствительности, что согласуется с Т-клеточными механизмами отсроченной лекарственной аллергии (Pichler, 2007). Эти генетические детерминанты объясняют часть предрасположенности, которую классификационные рамки признают, но не могут иначе конкретизировать (Edwards & Aronson, 2000).

Clinical relevance

Для определенных пар «лекарство-ген» выявление носителей до начала лечения может предотвратить серьезные реакции: рандомизированные данные показывают, что скрининг на HLA-B*57:01 предотвращает гиперчувствительность к абакавиру (Mallal et al., 2008). Консорциумы синтезируют такие данные в структурированные рекомендации о том, как информация о генотипе может быть использована при назначении лекарств (Relling & Klein, 2011). Эта статья описывает доказательства и механизмы как справочные знания и не является заменой клинического генетического тестирования или руководства по назначению.

Epidemiology

Клиническая ценность маркера зависит от того, насколько сильно он предсказывает реакцию и насколько распространены как вариант, так и реакция. Ассоциации HLA и их полезность варьируются в зависимости от лекарства и происхождения, поэтому популяции, в которых скрининг информативен, соответственно различаются (Mallal et al., 2008).

Evidence & guidelines

Наиболее сильная доказательная база — это рандомизированная демонстрация скрининга HLA-B*57:01 для абакавира (Mallal et al., 2008). Внедрение в практику координируется Консорциумом по внедрению клинической фармакогенетики (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium), который публикует рекомендации по парам «лекарство-ген» для руководства тем, как могут быть использованы подтвержденные результаты генотипирования (Relling & Klein, 2011).

History

Фармакогенетика возникла в середине XX века из наблюдений за наследуемыми различиями в метаболизме лекарств, а эра геномики расширила ее до фармакогеномики. Знаковые генетические ассоциации с тяжелыми лекарственными реакциями — включая HLA-B*57:01 с гиперчувствительностью к абакавиру, подтвержденные проспективно в 2008 году — установили, что некоторые реакции типа B генетически предсказуемы (Mallal et al., 2008). Основание имплементационных консорциумов, таких как CPIC, ознаменовало переход от открытия к структурированному клиническому внедрению (Relling & Klein, 2011).

Debates

Должно ли генотипирование быть превентивным или реактивным?

Тестирование одной пары «лекарство-ген» только тогда, когда лекарство собираются назначить (реактивное), является целенаправленным, но может задержать лечение, тогда как тестирование панели заранее (превентивное) делает результаты доступными при необходимости, но поднимает вопросы стоимости, интерпретации и случайных находок; оптимальный подход все еще обсуждается.

Key figures

• Munir Pirmohamed
• Mary V. Relling
• Teri E. Klein
• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips

Seminal works

• mallal-2008
• relling-klein-2011

Frequently asked questions

Может ли генетический тест предсказать каждую нежелательную реакцию на лекарство?

Нет. Генетические маркеры сильно предсказывают лишь ограниченный набор хорошо охарактеризованных пар «лекарство-ген», таких как HLA-B*57:01 и абакавир. Большинство нежелательных реакций включают множество генетических и негенетических факторов и не выявляются одним тестом.

Почему фармакогеномный риск различается между популяциями?

Частота соответствующих вариантов, включая аллели HLA, различается в разных популяциях предков, поэтому маркер, который полезно предсказывает реакцию в одной группе, может быть редким или менее информативным в другой. Поэтому рекомендации могут быть специфичными для популяции.