Генетический полиморфизм и метаболизм лекарственных средств

Генетический полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, является одним из наиболее хорошо изученных источников изменчивости в процессах переработки лекарств организмом. Распространенные наследственные варианты генов, таких как семейство цитохрома P450, тиопурин-S-метилтрансфераза и УДФ-глюкуронозилтрансферазы, могут ускорять, замедлять или полностью прекращать метаболизм субстратных лекарств, изменяя количество циркулирующего активного соединения. Эта тема рассматривает, как возникают такие полиморфизмы и как они приводят к фармакокинетическим различиям.

Definition

Генетический полиморфизм в метаболизме лекарственных средств — это наличие двух или более наследуемых вариантных форм гена фермента, метаболизирующего лекарственные средства, с заметной частотой в популяции, где варианты изменяют количество или функцию фермента и тем самым изменяют скорость биотрансформации субстратных лекарств.

Scope

Тема охватывает природу генетического полиморфизма в генах, регулирующих метаболизм лекарственных средств, различие между ферментами фазы I (окислительной) и фазы II (конъюгативной), функциональные последствия распространенных вариантов и принцип, согласно которому один и тот же ген может нести множество вариантных аллелей с различной активностью. Она представлена как справочная концепция и не включает инструкции по дозированию конкретных лекарств.

Core questions

• Какие наследуемые варианты в генах ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, изменяют активность ферментов и как?
• Как метаболические полиморфизмы фазы I и фазы II различаются по своему влиянию на обработку лекарств?
• Как изменение активности метаболизирующего фермента приводит к изменению экспозиции лекарства?
• Почему один и тот же ген фермента несет так много функционально различных аллелей?

Key concepts

• Метаболизм фазы I (окислительный) и фазы II (конъюгативный)
• Семейство ферментов цитохрома P450 (например, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9)
• Аллели с потерей функции и с усилением функции
• Дупликация генов и вариации числа копий
• Взаимосвязи субстрат-пролекарство-активный метаболит
• Градиент активности фермента от отсутствующей до повышенной
• Множественные вариантные аллели в одном гене

Mechanisms

Полиморфизмы в генах метаболизирующих ферментов действуют несколькими путями: миссенс-варианты могут изменять структуру фермента и каталитическую эффективность; варианты сайта сплайсинга, сдвига рамки считывания или нонсенс-варианты могут приводить к образованию нефункционального белка; регуляторные варианты или варианты числа копий (включая дупликацию или делецию всего гена) могут повышать или понижать количество синтезируемого фермента. Поскольку многие лекарства активируются или инактивируются этими ферментами, снижение активности может привести к накоплению исходного лекарства или препятствовать превращению пролекарства в его активную форму, в то время как повышенная активность может слишком быстро выводить лекарство, делая его неэффективным. Чистый фармакокинетический эффект зависит от того, является ли само лекарство или его последующий метаболит активным веществом.

Clinical relevance

Полиморфный метаболизм лекарственных средств лежит в основе многих наблюдаемых различий в экспозиции лекарств и является основной причиной, по которой генотип-опосредованное прогнозирование метаболической способности изучается в фармакогеномике. В качестве справочного материала эта тема объясняет, почему метаболизм варьируется у разных людей; она не является источником рекомендаций по дозированию, которые должны исходить из проверенных клинических рекомендаций, применяемых квалифицированными клиницистами с учетом полной клинической картины пациента.

Epidemiology

Функционально важные варианты метаболизирующих ферментов распространены, и их частота существенно различается в разных популяциях предков, поэтому доля медленных, нормальных или быстрых метаболизаторов для данного фермента варьируется в зависимости от популяции. Это вариация способствует популяционным различиям в экспозиции лекарств и риске дозозависимых эффектов.

History

Признание того, что метаболизм лекарственных средств наследуется, выросло из семейных исследований медленного ацетилирования изониазида и наследственного дефицита тиопуринметилтрансферазы в середине XX века. Последующая молекулярная характеристика генов цитохрома P450 и их вариантных аллелей превратила эти клинические наблюдения в определенную генетическую основу, которую Эванс и Реллинг, а затем и другие обзоры, поместили в центр фармакогеномики.

Key figures

• Richard Weinshilboum
• William Evans
• Howard McLeod
• Werner Kalow

Seminal works

• weinshilboum-2003
• evans-1999
• mcleod-2001

Frequently asked questions

В чем разница между полиморфизмом и мутацией в генах метаболизма лекарственных средств?

Оба являются вариантами последовательности ДНК; термин «полиморфизм» обычно описывает вариант, распространенный в популяции (часто более 1 процента), тогда как «мутация» часто используется для более редких или вызывающих заболевания изменений, хотя лежащее в основе молекулярное событие может быть тем же.

Почему на одно лекарство может влиять более одного метаболического полиморфизма?

Многие лекарства обрабатываются несколькими ферментами последовательно или параллельно, поэтому варианты в более чем одном метаболизирующем гене, а также варианты транспортеров, могут вносить вклад в то, какому количеству активного лекарства подвергается человек.