Генетическая изменчивость мишеней лекарственных средств

Лекарственные средства действуют путем связывания с молекулярными мишенями — рецепторами, ферментами, ионными каналами и переносчиками. Наследственная изменчивость в генах, кодирующих эти мишени, может изменять силу действия препарата при заданной концентрации. В отличие от изменчивости метаболизирующих ферментов, которая в основном влияет на количество препарата, достигающего мишени, изменчивость генов-мишеней влияет на сам фармакодинамический ответ. Эта тема рассматривает, как изменчивость в месте действия препарата способствует различиям в эффективности.

Definition

Генетическая изменчивость мишеней лекарственных средств — это наследственная изменчивость ДНК в генах, кодирующих молекулярную мишень препарата или непосредственно следующие за ней сигнальные компоненты, которая изменяет величину или характер биологического эффекта препарата при заданной концентрации (фармакодинамический эффект).

Scope

Тема охватывает генетическую изменчивость белков, на которые действуют лекарственные средства, и непосредственно следующих за ними сигнальных путей, различие между фармакодинамической и фармакокинетической изменчивостью, а также примеры генов-мишеней, варианты которых изменяют чувствительность к лекарственным средствам. Это справочный материал по механизму изменчивости, связанной с мишенями, и он не содержит рекомендаций по дозированию конкретных препаратов.

Core questions

• Как наследственная изменчивость в мишени препарата изменяет реакцию на этот препарат?
• Чем изменчивость мишени (фармакодинамическая) отличается от изменчивости метаболизирующих ферментов (фармакокинетическая)?
• Какие типы мишеней — рецепторы, ферменты, каналы — подвержены функционально важной изменчивости?
• Почему два человека с одинаковым воздействием препарата могут по-разному реагировать?

Key concepts

• Фармакодинамическая против фармакокинетической изменчивости
• Мишени: рецепторы, ферменты, ионные каналы и переносчики
• Чувствительность мишени и эффективность препарата
• Варианты сигнальных путей, расположенных ниже по течению
• Соматическая против герминальной изменчивости мишени
• Зависимость «концентрация-эффект»

Mechanisms

Варианты в гене-мишени могут изменять количество экспрессируемого белка-мишени, его аффинность к препарату или эффективность, с которой взаимодействие с мишенью вызывает последующий эффект. Классическим примером является изменчивость в гене витамин К эпоксидредуктазы, которая изменяет чувствительность к варфарину путем изменения экспрессии фермента-мишени препарата; в этом случае ответ различается даже при одинаковой концентрации препарата, что указывает на фармакодинамический эффект. Изменчивость может быть герминальной (наследственной и присутствующей во всех клетках) или, в онкологии, соматической (приобретенной в опухолевой ткани), и она может находиться в самой мишени или в сигнальной сети, через которую действует мишень.

Clinical relevance

Изменчивость генов-мишеней помогает объяснить, почему некоторые пациенты плохо или необычно реагируют на препарат, несмотря на достижение ожидаемых уровней препарата, и является частью обоснования для изучения фармакодинамических биомаркеров наряду с метаболическими. В качестве справочного материала эта тема описывает механизм изменчивости, связанной с мишенями; она не является руководством по назначению препаратов, которое относится к проверенным клиническим рекомендациям, применяемым квалифицированными клиницистами.

Epidemiology

Функционально значимые варианты генов-мишеней, такие как те, что влияют на чувствительность к варфарину, встречаются с частотой, которая различается между популяциями предков, что способствует различиям в реакции на лекарственные средства на популяционном уровне, параллельным тем, которые наблюдаются для вариантов метаболизирующих ферментов.

History

По мере развития генотипирования после Проекта генома человека внимание расширилось от метаболизирующих ферментов до мишеней действия лекарственных средств. Демонстрация Ридером и коллегами в 2005 году того, что варианты в гене-мишени варфарина VKORC1 объясняют значительную часть изменчивости дозы, стала важной вехой в установлении фармакодинамической, основанной на мишенях генетической изменчивости как отдельного и клинически значимого фактора, влияющего на реакцию на лекарственные средства.

Key figures

• Mark Rieder
• Allan Rettie
• Liewei Wang
• Richard Weinshilboum

Seminal works

• rieder-2005
• wang-2011

Frequently asked questions

Чем изменчивость мишени препарата отличается от изменчивости метаболизма препарата?

Изменчивость метаболизма препарата изменяет количество активного препарата (фармакокинетический эффект), тогда как изменчивость мишени препарата изменяет реакцию организма на заданное количество препарата (фармакодинамический эффект); оба фактора могут изменять общий ответ.

Всегда ли генетическая изменчивость мишеней лекарственных средств является наследственной?

Не всегда. В онкологической фармакологии соответствующая изменчивость мишени часто является соматической, то есть она возникает в опухолевых клетках, а не наследуется, тогда как герминальные варианты мишени, обсуждаемые здесь, присутствуют с рождения во всех клетках человека.