Варианты ферментов, метаболизирующих лекарственные средства

Большинство лекарственных средств химически трансформируются перед выведением из организма, в основном набором метаболизирующих ферментов, среди которых доминирует семейство цитохрома P450 (CYP). Наследственные вариации в генах, кодирующих эти ферменты, изменяют скорость расщепления или активации лекарственного средства и являются одним из наиболее хорошо изученных источников изменчивости реакции на лекарства. Эта тема охватывает основные варианты ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, и определяемые ими фенотипы метаболизма.

Definition

Варианты ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, представляют собой наследственные различия в генах, кодирующих ферменты, которые биотрансформируют лекарства — наиболее заметно ферменты цитохрома P450, — которые увеличивают, уменьшают или полностью устраняют активность фермента и тем самым изменяют метаболизм лекарственного средства и его последующее воздействие.

Scope

Статья охватывает основные ферменты фазы I (окислительные, главным образом цитохром P450) и фазы II (конъюгирующие), метаболизирующие лекарственные средства, функциональные последствия общих вариантных аллелей, а также фенотипы медленного, промежуточного, нормального и ультрабыстрого метаболизма, определяемые генотипом. Это справочный обзор, который не содержит инструкций по дозированию конкретных лекарственных средств.

Core questions

• Какие ферменты осуществляют наиболее клинически значимый метаболизм лекарственных средств?
• Как вариантные аллели изменяют активность фермента?
• Как генотип преобразуется в фенотип метаболизма?
• Почему один и тот же статус метаболизма имеет противоположные последствия для пролекарства по сравнению с активным лекарством?

Key concepts

• Семейство ферментов цитохрома P450 (CYP)
• Метаболизм фазы I и фазы II
• Фенотипы метаболизма: медленный, промежуточный, нормальный, ультрабыстрый
• Номенклатура звездчатых аллелей и показатели активности
• Активация пролекарства против инактивации лекарства
• Дупликация и делеция генов (вариации числа копий)
• Феноконверсия при лекарственных взаимодействиях

Mechanisms

Метаболизм лекарственных средств условно делится на реакции фазы I (часто окисление ферментами цитохрома P450, такими как CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5) и реакции конъюгации фазы II (такие как глюкуронизация ферментами UGT или тиопуринметилирование ферментом TPMT). Вариантные аллели могут снижать или устранять функцию фермента, тогда как дупликация гена может увеличивать ее; они суммируются в виде показателей активности и преобразуются в фенотипы метаболизма. Для лекарственного средства, которое инактивируется ферментом, снижение активности повышает экспозицию и риск токсичности, связанной с концентрацией, тогда как для пролекарства, которое фермент активирует, снижение активности уменьшает образование активного соединения и может снизить эффективность — таким образом, клиническое направление зависит от того, инактивирует или активирует фермент лекарственное средство (Ingelman-Sundberg, 2004; Evans & McLeod, 2003). Активность фермента, выведенная из генотипа, также может быть изменена совместно вводимыми ингибиторами или индукторами, явление, называемое феноконверсией.

Clinical relevance

Знание фенотипов вариантов ферментов помогает объяснить, почему некоторые пациенты испытывают снижение эффективности или дозозависимые побочные эффекты при стандартных дозах, и обосновывает целесообразность оценки с учетом генотипа. Эта статья является справочным описанием механизмов; она не является основой для принятия индивидуальных решений о дозировании, которые основываются на проверенных рекомендациях и клинической оценке.

Epidemiology

Вариантные аллели основных ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, распространены, и крупные исследования секвенирования показывают, что их частоты — и, как следствие, доли медленных, промежуточных и ультрабыстрых метаболизаторов — существенно различаются в разных популяциях мира, при этом многие функционально важные редкие варианты сосредоточены в определенных этнических группах (Zhou, Ingelman-Sundberg & Lauschke, 2017).

Evidence & guidelines

Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики (CPIC) и связанные с ним организации публикуют рецензируемые рекомендации, которые переводят фенотипы метаболизма для таких ферментов, как CYP2D6 и CYP2C19, в рекомендации по назначению для конкретных классов лекарственных средств, предоставляя градуированные, регулярно обновляемые эталонные стандарты (Hicks et al., 2015).

History

Наследственные различия в метаболизме лекарственных средств были выявлены в середине XX века на основе наблюдений за изменчивой ацетилированием изониазида и гидроксилированием дебризохина, последнее привело к характеристике полиморфизма CYP2D6. Молекулярное клонирование генов цитохрома P450 и, позднее, полногеномное секвенирование расширили эти данные до подробного каталога аллелей вариантов ферментов и их глобального распределения.

Debates

Как следует классифицировать редкие и новые варианты ферментов?

Популяционное секвенирование выявляет множество редких вариантов с неопределенной функцией, которые выходят за рамки установленных систем звездчатых аллелей, и методы определения их функционального воздействия и включения их в прогнозирование фенотипа остаются активной областью работы.

Key figures

• Magnus Ingelman-Sundberg
• William Evans
• Mary Relling
• Volker Lauschke

Seminal works

• ingelman-sundberg-2004
• evans-mcleod-2003
• zhou-2017

Frequently asked questions

Что значит быть «медленным метаболизатором»?

Это описывает фенотип, выведенный из генотипа, при котором активность определенного метаболизирующего фермента значительно снижена или отсутствует, поэтому лекарства, обрабатываемые этим ферментом, выводятся медленнее или, для пролекарств, активируются в меньшей степени.

Почему CYP2D6 так часто обсуждается в фармакогеномике?

CYP2D6 метаболизирует большую долю часто используемых лекарств, является высокополиморфным с аллелями, варьирующими от отсутствия активности до дупликации гена, и поэтому производит широкий спектр фенотипов метаболизма.