Фармакогеномика и подходы персонализированной медицины

Фармакогеномика изучает, как унаследованные генетические вариации формируют ответ человека на лекарства, а подходы персонализированной (или прецизионной) медицины используют эту информацию, наряду с другими индивидуальными характеристиками, для адаптации терапии. Цель состоит в том, чтобы предвидеть, кто, вероятно, получит пользу, кто может не отреагировать и кто подвержен повышенному риску вреда.

Definition

Фармакогеномика — это исследование того, как вариации по всему геному влияют на ответ на лекарства, а подходы персонализированной медицины — это использование такой генетической информации, наряду с другими факторами пациента, для индивидуализации выбора и применения лекарств.

Scope

Эта статья охватывает принцип, согласно которому генетические вариации в ферментах, метаболизирующих лекарства, транспортерах и мишенях способствуют различиям в ответе на лекарства, а также то, как тщательно отобранные данные преобразуются в клинические рекомендации. Она рассматривает фармакогеномику как концептуальную и методологическую тему и не предоставляет рекомендаций по дозированию или лечению, специфичных для генотипа.

Core questions

• Как унаследованные генетические вариации изменяют метаболизм и действие лекарств?
• Какие взаимосвязи между генами и лекарствами имеют достаточно убедительные доказательства для информирования клинического применения?
• Как фармакогеномные знания курируются, оцениваются и преобразуются в рекомендации?
• Как генетическая информация сочетается с другими факторами пациента в персонализированной терапии?

Key concepts

• Фармакогенетика против фармакогеномики
• Полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарства
• Фенотип метаболизатора
• Пары ген-лекарство
• Курирование и оценка доказательств
• Терапия, управляемая генотипом
• Прецизионная медицина

Key theories

Генетическая основа изменчивости ответа на лекарства

Наследственные вариации в генах, кодирующих ферменты, метаболизирующие лекарства, транспортеры и мишени, приводят к предсказуемым различиям в воздействии лекарств и их эффекте, обеспечивая механистическую основу для адаптации терапии к генотипу.

Mechanisms

Гены, кодирующие ферменты, метаболизирующие лекарства, транспортеры и мишени лекарств, варьируются у разных людей, и эти вариации могут изменять количество активного лекарства, достигающего места его действия, и силу ответа мишени (Wang et al., 2011; Wilkinson, 2005). Вариации в метаболизирующих ферментах могут классифицировать людей по широким категориям метаболизаторов, которые изменяют ожидаемое воздействие на соответствующие лекарства. Преобразование этих взаимосвязей в практику зависит от систематизации базовых доказательств и оценки их силы, что поддерживается базами знаний, такими как PharmGKB, и структурированными системами оценки (Whirl-Carrillo et al., 2012; Whirl-Carrillo et al., 2021), которые, в свою очередь, информируют консорциумные рекомендации для конкретных пар ген-лекарство (Hicks et al., 2015).

Clinical relevance

Фармакогеномика все чаще становится частью клинической фармации, лабораторной медицины и терапии, где она информирует о том, как генетическая информация может уточнить выбор и использование лекарств. Эта статья объясняет концепции и процесс преобразования доказательств и является справочным и образовательным материалом; она не предоставляет рекомендаций по дозированию, выбору лекарств или инструкций по лечению на основе генотипа для какого-либо конкретного человека.

Evidence & guidelines

Курируемые базы знаний собирают и оценивают доказательства по парам ген-лекарство (Whirl-Carrillo et al., 2012), а структурированные системы формализуют оценку этих доказательств (Whirl-Carrillo et al., 2021). Такие организации, как Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики (CPIC), публикуют рекомендации по парам ген-лекарство, описывающие, как, если генотип уже известен, он может информировать терапию (Hicks et al., 2015). Конкретные рекомендации на уровне лекарств содержатся в этих руководствах и маркировке продуктов и выходят за рамки этой справочной статьи.

History

Наблюдения в середине XX века о том, что некоторые пациенты метаболизировали определенные лекарства необычно медленно или быстро, заложили основу фармакогенетики. Завершение проекта «Геном человека» и достижения в генотипировании расширили ее до фармакогеномики, изучающей вариации по всему геному (Wang et al., 2011). Курируемые базы знаний и системы оценки затем сделали доказательства пригодными для использования (Whirl-Carrillo et al., 2012; Whirl-Carrillo et al., 2021), а консорциумы по внедрению начали выпускать рекомендации по парам ген-лекарство для поддержки клинического применения (Hicks et al., 2015).

Debates

Как и когда следует использовать превентивное генотипирование?

Тестирование генотипа до того, как оно потребуется клинически, может ускорить принятие решений в дальнейшем, но ценность, стоимость и справедливость превентивного по сравнению с реактивным тестированием, а также то, какие пары ген-лекарство оправдывают его, остаются активно обсуждаемыми по мере накопления доказательств.

Key figures

• Richard Weinshilboum
• Howard McLeod
• Teri Klein

Seminal works

• wang-2011
• whirl-carrillo-2012
• hicks-2015

Frequently asked questions

В чем разница между фармакогенетикой и фармакогеномикой?

Фармакогенетика традиционно относится к тому, как вариации в одном или нескольких генах влияют на ответ на лекарство, в то время как фармакогеномика — это более широкое исследование того, как вариации по всему геному влияют на ответ на лекарство; сегодня эти термины часто используются взаимозаменяемо.

Показывает ли генетический тест точно, какое лекарство или дозу использовать?

Нет. Генотип — это один из многих факторов; он может указывать на то, что человек относится к категории метаболизаторов, имеющей отношение к определенным лекарствам, но выбор и дозировка также зависят от клинического контекста, других факторов пациента и текущих клинических рекомендаций.