Фенотипы метаболизаторов

Фенотип метаболизатора — это обобщенная характеристика (медленный, промежуточный, нормальный или ультрабыстрый метаболизатор), которая описывает предполагаемую скорость метаболизма субстратов определенного фермента у человека, исходя из комбинации имеющихся у него вариантов аллелей. Эти категории преобразуют сложный генотип в интерпретируемое утверждение о метаболической способности. Данная тема рассматривает, как генотип соотносится с фенотипом метаболизатора и как эти термины фенотипа были стандартизированы.

Definition

Фенотип метаболизатора — это категориальное описание предполагаемой ферментативной активности индивида для данного фармакогена (обычно медленный, промежуточный, нормальный или ультрабыстрый метаболизатор), выведенное из функции двух унаследованных аллелей (диплотипа).

Scope

Тема охватывает стандартные категории фенотипов метаболизаторов, принцип выведения фенотипа из диплотипа (пары унаследованных аллелей), подход с использованием оценки активности для таких генов, как CYP2D6, а также усилия по гармонизации терминологии для обеспечения единообразия в отчетности лабораторий. Это справочный материал по классификации, который не содержит инструкций по дозированию.

Core questions

• Как генотип индивида преобразуется в прогнозируемый фенотип метаболизатора?
• Что означают категории медленный, промежуточный, нормальный и ультрабыстрый метаболизатор?
• Как метод оценки активности присваивает фенотип из диплотипа?
• Почему стандартизированная терминология фенотипов важна для разных лабораторий?

Key concepts

• Диплотип (пара унаследованных аллелей)
• Присвоение функции аллелю (отсутствие, снижение, нормальная, повышенная)
• Оценка активности
• Категории медленного, промежуточного, нормального и ультрабыстрого метаболизатора
• Преобразование генотипа в фенотип
• Стандартизированная терминология результатов

Mechanisms

Каждому вариантному аллелю метаболизирующего гена присваивается функция — отсутствие функции, сниженная функция, нормальная функция или повышенная функция. Комбинация двух аллелей, которые несет человек (его диплотип), дает прогнозируемую общую активность, которая для некоторых генов выражается численно как оценка активности, а затем соотносится с категорией фенотипа. Человек, несущий два нефункциональных аллеля, предположительно является медленным метаболизатором; один или два нормальных аллеля дают нормального метаболизатора; дупликации генов могут приводить к ультрабыстрому метаболизатору; а промежуточные комбинации находятся между ними. Поскольку это предсказание по генотипу, наблюдаемый фенотип все еще может быть изменен лекарственными взаимодействиями, функцией органов и другими факторами.

Clinical relevance

Фенотипы метаболизаторов являются практическим результатом фармакогенетического тестирования метаболизирующих генов и представляют собой форму, в которой генотипная информация передается для интерпретации. В качестве справочного материала эта тема объясняет, что означают категории и как они выводятся; она не указывает, какую дозу должен получать любой фенотип, что определяется проверенными клиническими рекомендациями, применяемыми квалифицированными клиницистами к общей клинической ситуации.

Epidemiology

Доля людей в каждой категории метаболизаторов значительно варьируется в зависимости от предковой популяции, поскольку частоты основных аллелей различаются. Для некоторых ферментов заметная часть определенных популяций являются медленными или ультрабыстрыми метаболизаторами, поэтому данные о популяции сопровождают интерпретацию фенотипа.

History

Концепция различных групп метаболизаторов возникла из ранних исследований близнецов и семей, показавших бимодальные распределения метаболизма лекарств. По мере того как генотипирование заменяло прямое метаболическое тестирование, в этой области возникла потребность в согласованных способах перевода генотипов в фенотипические обозначения, что привело к системе оценки активности для CYP2D6 и к консенсусному стандарту Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики 2017 года, стандартизирующему термины, используемые в отчетах о тестировании.

Debates

Как следует определять категорию промежуточного метаболизатора?

Различные схемы по-разному определяли границы оценки активности между медленными, промежуточными и нормальными метаболизаторами, и усилия по гармонизации были направлены на достижение консенсуса, чтобы один и тот же генотип давал одно и то же фенотипическое обозначение в разных лабораториях.

Key figures

• Kelly Caudle
• Teri Klein
• Mary Relling
• Andrea Gaedigk

Seminal works

• caudle-2017
• weinshilboum-2003

Frequently asked questions

Что значит быть медленным метаболизатором?

Это прогнозируемый фенотип, указывающий на то, что, исходя из вариантных аллелей, которые несет человек, соответствующий фермент, как ожидается, будет иметь низкую или отсутствующую активность, поэтому субстратные препараты метаболизируются очень медленно; это классификация метаболической способности, а не инструкция по лечению.

Может ли фенотип человека, предсказанный по генотипу, отличаться от того, как он фактически метаболизирует препарат?

Да. Фенотип — это предсказание по генотипу, и такие факторы, как взаимодействующие препараты, которые ингибируют или индуцируют фермент, заболевания печени или почек, а также возраст, могут смещать наблюдаемую метаболическую активность от предсказания, основанного на генотипе.