Клинически значимые пары «ген-препарат»

Клинически значимая пара «ген-препарат» — это специфическая комбинация гена и препарата, для которой генетические данные достаточно убедительны, а клинические последствия достаточно ясны, чтобы знание генотипа пациента могло повлиять на применение препарата. Курируемые базы знаний и имплементационные консорциумы оценивают доказательства для тысяч ассоциаций «ген-препарат» и выделяют подмножество как клинически значимые. Эта тема рассматривает, как такие пары идентифицируются, оцениваются и отличаются от ассоциаций, которые лишь сообщаются.

Definition

Клинически значимая пара «ген-препарат» — это комбинация гена и препарата, для которой курируемые, оцененные доказательства указывают на то, что генотип индивидуума является информативным для безопасности или эффективности этого препарата, так что информация о генотипе может быть использована для руководства его применением в соответствии с валидированными клиническими рекомендациями.

Scope

Тема охватывает концепцию клинически значимой пары «ген-препарат», системы оценки доказательств, используемые для определения клинической значимости, курируемые ресурсы знаний и руководящие органы, которые поддерживают такие списки, а также различие между установленной ассоциацией «ген-препарат» и клинически значимой. Это справочный материал о том, как организуются доказательства, и он явно не содержит рекомендаций по действиям для какого-либо препарата.

Core questions

• Что отличает клинически значимую пару «ген-препарат» от просто сообщаемой ассоциации?
• Как оцениваются и курируются доказательства для пары «ген-препарат»?
• Какие органы и ресурсы знаний определяют пары «ген-препарат» как клинически значимые?
• Как ассоциация «ген-препарат» переходит от исследовательского открытия к клинически значимому статусу?

Key concepts

• Ассоциация «ген-препарат» против клинической значимости
• Уровни доказательности и клиническая аннотация
• Курируемые фармакогеномные базы знаний
• Имплементационные консорциумы и руководящие органы
• Контекст превентивного против реактивного тестирования
• Воспроизводимость и размер эффекта ассоциаций

Mechanisms

Идентификация клинически значимой пары «ген-препарат» — это процесс синтеза доказательств, а не единичный эксперимент. Сообщаемые ассоциации между геном и ответом на препарат собираются из литературы, аннотируются и оцениваются по силе, согласованности и клинической значимости доказательств. Курируемые ресурсы знаний присваивают уровни доказательности ассоциациям, а имплементационные консорциумы и национальные группы рассматривают пары наивысшего качества, чтобы решить, какие из них достаточно обоснованы для принятия мер, иногда публикуя структурированные рекомендации для них. Пары со слабыми, непоследовательными или клинически незначительными доказательствами остаются задокументированными ассоциациями, но не классифицируются как клинически значимые.

Clinical relevance

Список клинически значимых пар «ген-препарат» определяет, какие генотипы считаются важными для целей назначения и лежит в основе программ, которые тестируют фармакогены до или во время назначения. В качестве справочного материала эта тема объясняет, как пары курируются и оцениваются; она не указывает дозы и не дает индивидуализированных инструкций, все это является прерогативой валидированных клинических рекомендаций, применяемых квалифицированными клиницистами.

Epidemiology

Поскольку частота соответствующих вариантов различается между популяциями, практическое влияние данной клинически значимой пары варьируется в зависимости от популяции, и число пар, признанных клинически значимыми, со временем увеличивалось по мере накопления доказательств и совершенствования курирования.

History

По мере увеличения числа фармакогенетических ассоциаций, область нуждалась в способе отделения надежных, применимых результатов от предварительных. Ресурсы знаний, такие как PharmGKB, начали аннотировать и оценивать доказательства «ген-препарат», а консорциумы, включая Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) и Голландскую рабочую группу по фармакогенетике (Dutch Pharmacogenetics Working Group), разработали структурированные рамки для преобразования наиболее сильных ассоциаций в клинически значимые рекомендации, поддерживая программы превентивного тестирования в нескольких системах здравоохранения.

Debates

Какой порог доказательности должен делать пару «ген-препарат» клинически значимой?

Группы расходятся во мнениях относительно того, сколько и какого рода доказательств — размера эффекта, воспроизводимости, данных о клинических исходах — требуется, прежде чем пара будет рассматриваться как клинически значимая, поэтому граница между клинически значимым и неклинически значимым является предметом постоянного методологического суждения.

Key figures

• Mary Relling
• William Evans
• Teri Klein
• Henk-Jan Guchelaar
• Russ Altman

Seminal works

• relling-2015
• whirl-carrillo-2012
• swen-2011

Frequently asked questions

Говорит ли клинически значимая пара «ген-препарат» клиницисту, что именно делать?

Нет. Обозначение пары как клинически значимой означает, что генотип считается информативным для данного препарата; конкретное действие, если таковое имеется, излагается в валидированных клинических рекомендациях и определяется квалифицированным клиницистом в контексте всего пациента.

Почему только некоторые ассоциации «ген-препарат» считаются клинически значимыми?

Многие ассоциации сообщаются, но имеют слабые, непоследовательные или клинически незначительные доказательства; только те, которые имеют достаточно сильные, воспроизводимые и значимые доказательства, оцениваются как клинически значимые органами курирования и руководящими органами.