Персонализированное дозирование и фармакогеномика

Персонализированное дозирование и фармакогеномика — это область, занимающаяся адаптацией воздействия лекарственного средства к индивидуальному пациенту, включая использование унаследованных генетических вариаций для прогнозирования того, как человек будет усваивать лекарство и реагировать на него. Она объясняет, почему одна стандартная доза вызывает широкий спектр воздействий и эффектов у разных людей, и как специфические для пациента факторы, среди которых генотип, могут быть использованы для предвидения и корректировки этой изменчивости.

Definition

Фармакогеномика — это исследование того, как унаследованные и приобретенные генетические вариации влияют на реакцию на лекарства; персонализированное дозирование — это корректировка режимов приема лекарств в соответствии с индивидуальными характеристиками пациента, включая генотип, функцию органов и другие факторы, чтобы воздействие и эффект находились в полезном диапазоне.

Scope

Тема охватывает источники межиндивидуальной изменчивости в усвоении лекарственных средств и реакции на них, генетику ферментов, метаболизирующих лекарства, транспортеров и мишеней, а также основы дозирования с учетом генотипа, выраженные в руководствах по внедрению. Это справочная тема, описывающая науку и инфраструктуру индивидуализированного дозирования, а не источник конкретных рекомендаций по дозировке.

Core questions

• Почему одна и та же доза вызывает разные воздействия и эффекты у разных людей?
• Какие генетические варианты в метаболизирующих ферментах, транспортерах и мишенях влияют на реакцию на лекарства?
• Как информация о генотипе преобразуется в практические рекомендации по дозированию?
• Насколько распространены клинически значимые фармакогеномные варианты в разных популяциях?
• Как генотип сочетается с негенетическими факторами при индивидуализации режима лечения?

Key concepts

• Межиндивидуальная изменчивость реакции на лекарства
• Полиморфизмы ферментов, метаболизирующих лекарства
• Фенотипы метаболизма (медленный, промежуточный, нормальный, ультрабыстрый)
• Вариации цитохрома P450
• Фармакодинамические варианты генов
• Преобразование генотипа в фенотип
• Руководства по дозированию на основе генотипа
• Внедрение фармакогеномного тестирования

Mechanisms

Реакция на лекарства варьируется у разных людей из-за различий в фармакокинетике и фармакодинамике, значительная часть которых генетически детерминирована. Варианты в генах, кодирующих ферменты, метаболизирующие лекарства, — в частности, семейство цитохрома P450 — изменяют скорость активации или выведения лекарства, формируя фенотипы метаболизма, которые варьируются от медленного до ультрабыстрого, и соответствующим образом изменяя воздействие лекарства. Варианты в транспортерах изменяют распределение, а варианты в мишенях лекарств изменяют чувствительность. Фармакогеномные подходы преобразуют измеренный генотип в прогнозируемый фенотип, а затем в рекомендации по дозированию, так что люди, у которых прогнозируется чрезмерная или недостаточная реакция, могут быть выявлены заранее, а их режимы скорректированы в пределах доказательной базы.

Clinical relevance

Фармакогеномика все шире внедряется в клиническую фармацию посредством программ тестирования и рекомендаций, основанных на генотипе, и она демонстрирует, как индивидуальная биология формирует реакцию на лекарства. В качестве справочной темы она объясняет основы и инфраструктуру индивидуализированного дозирования; она описывает, как обосновывается дозирование, и не предоставляет конкретных доз, интерпретаций генотипа или рекомендаций по лечению для какого-либо конкретного человека.

Epidemiology

Клинически значимые фармакогеномные варианты распространены и неравномерно распределены по популяциям: крупномасштабные метаанализы секвенирования показывают, что функциональные вариации в генах цитохрома P450 широко распространены, так что значительная часть людей в любой популяции несет аллели, которые, как прогнозируется, изменяют усвоение часто используемых лекарств.

Evidence & guidelines

Внедрение поддерживается руководствами по дозированию на основе генотипа, включая руководства Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики и Голландской рабочей группы по фармакогенетике, которые предоставляют структурированные рекомендации, связывающие конкретные генотипы с действиями по дозированию для определенных пар «лекарство-ген». Эти руководства периодически обновляются по мере накопления доказательств.

History

Наблюдения в середине XX века, что некоторые пациенты метаболизировали определенные лекарства необычно медленно или быстро, привели к появлению фармакогенетики; секвенирование генома человека и крупные популяционные исследования расширили эту область до фармакогеномики. Со временем область перешла от описания индивидуальных взаимосвязей «лекарство-ген» к созданию консорциумных руководств и программ клинического тестирования, которые реализуют дозирование на основе генотипа.

Debates

Насколько широко следует применять превентивное фармакогеномное тестирование?

Дозирование, основанное на генотипе, имеет явную ценность для конкретных пар «лекарство-ген», но рентабельность и клиническая отдача от превентивного тестирования целых популяций по сравнению с реактивным тестированием для конкретных лекарств остаются предметом дебатов по мере накопления доказательств внедрения.

Seminal works

• wang-2011
• roden-2019
• swen-2011

Frequently asked questions

Что такое фенотип метаболизма?

Это классификация — например, медленный, промежуточный, нормальный или ультрабыстрый метаболизатор — которая описывает, на основе генотипа, насколько быстро человек, как прогнозируется, будет перерабатывать лекарство с помощью данного фермента, что, в свою очередь, влияет на воздействие лекарства.

Заменяет ли фармакогеномика другие факторы дозирования?

Нет. Генотип — это один из многих входных данных; индивидуализированное дозирование также учитывает функцию органов, возраст, вес, сопутствующие заболевания и сопутствующие лекарства, и фармакогеномные рекомендации применяются в рамках этой более широкой клинической картины.