Генетические факторы риска нежелательных реакций

Наследственные вариации в генах, которые регулируют абсорбцию, метаболизм, транспорт и распознавание лекарственных средств, влияют на вероятность возникновения нежелательной реакции. В этой статье рассматриваются категории генетических факторов риска, от вариантов ферментов фармакокинетики, изменяющих экспозицию лекарственного средства, до вариантов, связанных с иммунной системой, а также то, как они сочетаются с негенетическими факторами, определяя индивидуальную восприимчивость.

Definition

Генетические факторы риска нежелательных реакций — это наследуемые варианты ДНК, которые увеличивают вероятность возникновения у человека вредного, непреднамеренного ответа на лекарственное средство путем изменения распределения лекарственного средства, чувствительности мишени или иммунного распознавания.

Scope

Статья систематизирует генетические факторы, способствующие развитию нежелательных лекарственных реакций, по механизму действия: ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, транспортеры, мишени лекарственных средств и гены иммунного распознавания. В ней объясняется, почему большинство реакций являются многофакторными, как различаются размеры эффекта между распространенными фармакокинетическими вариантами и высокоэффективными аллелями HLA, а также как генетический риск выявляется с помощью подходов, основанных на изучении генов-кандидатов и полногеномных исследований. Статья носит справочно-образовательный характер и не является основанием для принятия решений о тестировании или лечении.

Core questions

• Какие категории вариантов генов способствуют риску нежелательных лекарственных реакций?
• Как фармакокинетические варианты отличаются от иммуноопосредованных факторов риска по размеру эффекта?
• Почему большинство нежелательных реакций являются многофакторными, а не определяются одним геном?
• Как обнаруживаются и валидируются генетические факторы риска?

Key concepts

• Варианты ферментов, метаболизирующих лекарственные средства (например, CYP, TPMT, DPYD)
• Варианты транспортеров, влияющие на распределение лекарственных средств
• Варианты мишеней лекарственных средств (фармакодинамические)
• Варианты иммунного распознавания, такие как аллели HLA
• Обнаружение генов-кандидатов в сравнении с полногеномным обнаружением
• Генно-средовые и полигенные вклады

Mechanisms

Генетические факторы риска действуют на различных этапах пути лекарственного средства. Варианты в метаболизирующих ферментах изменяют скорость выведения или активации лекарственного средства, поэтому у пациентов с медленным метаболизмом могут накапливаться токсические концентрации, в то время как у пациентов со сверхбыстрым метаболизмом может наблюдаться избыточная продукция активных или реактивных веществ. Варианты транспортеров изменяют распределение в тканях и выведение. Варианты в мишенях лекарственных средств изменяют фармакодинамическую чувствительность, а варианты иммунного распознавания, такие как аллели HLA, определяют, вызывает ли лекарственное средство Т-клеточный ответ. Поскольку эти факторы взаимодействуют с дозой, возрастом, функцией органов и сопутствующей медикаментозной терапией, риск обычно является многофакторным, а не моногенным.

Clinical relevance

Понимание генетических факторов риска помогает объяснить, почему пациенты, получающие одинаковые схемы лечения, различаются по вероятности возникновения вреда, и лежит в основе того, как генерируются и оцениваются фармакогеномные данные. Эта тема предназначена для образовательной оценки этих механизмов и лежащих в их основе доказательств; она не предоставляет индивидуальных оценок риска, рекомендаций по тестированию или руководства по лечению.

Epidemiology

Нежелательные лекарственные реакции являются частой причиной вреда для здоровья, при этом крупное проспективное исследование приписывает им около 6,5% госпитализаций. Вклад любого отдельного генетического фактора варьируется: распространенные метаболические варианты широко распространены, но обычно имеют умеренный эффект, тогда как высокоэффективные аллели для специфических тяжелых реакций индивидуально редки. Частота вариантов риска также существенно различается в разных популяциях предков.

Evidence & guidelines

Данные получены в результате исследований генов-кандидатов, полногеномных ассоциативных исследований и проспективных когорт, количественно оценивающих общую нагрузку реакций. Консорциумы, включая Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики и Голландскую рабочую группу по фармакогенетике, синтезируют валидированные ассоциации ген-лекарство в руководства, демонстрируя, как результаты генетического риска продвигаются к практике, оставаясь при этом за пределами индивидуализированной области применения этого справочника.

History

Концепция наследственных различий в реакции на лекарственные средства восходит к наблюдениям середины XX века за дефицитом ферментов, таких как медленное ацетилирование и непереносимость тиопуринов. Эра геномики расширила поиск от отдельных генов-кандидатов до полногеномных сканирований, выявив как распространенные фармакокинетические варианты, так и более редкие высокорисковые иммунные аллели, и мотивировав создание консорциумных руководств, которые каталогизируют клинически значимые ассоциации ген-лекарство.

Debates

Должно ли тестирование быть превентивным (на основе панелей) или реактивным (один ген при назначении)?

Превентивное панельное генотипирование обещает эффективность на протяжении всей жизни пациента, но вызывает вопросы о стоимости, интерпретации и клинической полезности для вариантов с умеренным эффектом, в то время как реактивное тестирование нацелено на известные высокоэффективные пары.

Key figures

• Richard Weinshilboum
• Howard McLeod
• Grant Wilkinson
• Munir Pirmohamed

Seminal works

• wang-2011
• wilkinson-2005
• pirmohamed-2004

Frequently asked questions

Обычно ли один ген отвечает за нежелательную лекарственную реакцию?

Редко. Несколько тяжелых реакций обусловлены одним высокоэффективным аллелем, но большинство реакций возникают в результате комбинации генетических вариантов и негенетических факторов, таких как доза, функция органов, возраст и другие лекарственные средства.

Как обнаруживаются новые генетические факторы риска?

С помощью исследований генов-кандидатов, которые тестируют биологически правдоподобные варианты, и полногеномных ассоциативных исследований, которые сканируют весь геном у пациентов с реакцией и без нее, с последующим подтверждением результатов в независимых выборках.