Персонализированная медицина и фармакогеномика

Персонализированная медицина и фармакогеномика — это область клинической фармакологии, изучающая, как генетические и молекулярные характеристики индивидуума влияют на его реакцию на лекарственные препараты. Она исследует, почему одна и та же доза одного и того же лекарства может быть эффективной для одного человека, неэффективной для другого и вредной для третьего, а также как наследственные вариации в генах, регулирующих метаболизм, транспорт и мишени лекарственных средств, могут помочь объяснить и предвидеть эту изменчивость.

Definition

Фармакогеномика — это изучение того, как вариации в геноме влияют на реакцию на лекарства; персонализированная (точная) медицина — это более широкая клиническая цель использования индивидуальной молекулярной, генетической и фенотипической информации для информирования о профилактике, диагностике и терапии.

Scope

Эта область охватывает генетическую основу изменчивости реакции на лекарства, ферменты и транспортеры, определяющие распределение лекарств, лабораторную и клиническую инфраструктуру для назначения препаратов с учетом генотипа, а также стратегии, с помощью которых дозировка может быть адаптирована к молекулярным и физиологическим характеристикам. Она рассматривает эти темы как справочные в рамках клинической фармакологии и не предоставляет индивидуальных инструкций по назначению препаратов.

Sub-topics

• Варианты ферментов, метаболизирующих лекарственные средства
• Генетические полиморфизмы и ответ на лекарственные препараты
• Персонализированные стратегии дозирования
• Фармакогеномное тестирование и клиническое применение

Core questions

• Почему люди по-разному реагируют на один и тот же препарат и дозу?
• Какие наследственные варианты существенно изменяют эффективность или токсичность лекарств?
• Как информация о генотипе может быть преобразована в действенные решения по назначению препаратов?
• Когда адаптация терапии к молекулярным характеристикам улучшает результаты по сравнению со стандартным лечением?

Key concepts

• Наследственная изменчивость реакции на лекарства
• Фармакокинетические против фармакодинамических вариаций генов
• Фенотипы метаболизма (медленный, промежуточный, нормальный, ультрабыстрый)
• Трансляция генотипа в фенотип
• Действенные пары ген-препарат
• Точная (стратифицированная) медицина
• Сопутствующая диагностика

Mechanisms

Вариации в реакции на лекарства возникают на двух широких уровнях. Фармакокинетические вариации отражают наследственные различия в ферментах и транспортерах, которые абсорбируют, распределяют, метаболизируют и выводят лекарство, что изменяет концентрацию, достигающую его мишени. Фармакодинамические вариации отражают различия в мишенях лекарства — рецепторах, ионных каналах или нижележащих путях, — которые изменяют эффект, производимый данной концентрацией. Фармакогеномика соотносит эти наследственные варианты с измеримыми различиями в экспозиции и эффекте, позволяя интерпретировать генотип как предсказанный фенотип, который может информировать о том, будет ли стандартный препарат или доза, вероятно, эффективной и безопасной (Evans & McLeod, 2003; Wang, McLeod & Weinshilboum, 2011).

Clinical relevance

Понимание фармакогеномики помогает объяснить наблюдаемую изменчивость в эффективности и нежелательных лекарственных реакциях и лежит в основе рационального назначения препаратов с учетом генотипа в клинической фармакологии. Данная статья описывает концептуальные основы этой области для справки и образования; она не является источником рекомендаций по дозированию или лечению, которые зависят от проверенных руководств и индивидуального клинического суждения.

Epidemiology

Клинически значимые фармакогенетические варианты распространены в общей популяции, и большинство людей являются носителями по крайней мере одного варианта в гене, имеющем значение для назначения препаратов; точные частоты существенно различаются между популяциями предков. Нежелательные лекарственные реакции являются признанной причиной заболеваемости и госпитализации, и часть этого бремени объясняется предсказуемой, генетически обусловленной изменчивостью в обработке лекарств (Evans & McLeod, 2003).

Evidence & guidelines

Внедрение фармакогеномных ассоциаций в практику координируется такими организациями, как Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики (CPIC) и Голландская рабочая группа по фармакогенетике (DPWG), которые публикуют рецензируемые, регулярно обновляемые руководства по взаимодействию генов и лекарств, а также регулирующими органами, которые включают фармакогеномную информацию в маркировку лекарственных средств (Swen et al., 2011).

History

Фармакогенетика возникла в середине XX века из наблюдений за наследственными различиями в реакции на лекарства, такими как изменчивое ацетилирование изониазида и чувствительность к некоторым анестетикам. Завершение Проекта «Геном человека» расширило фармакогенетику до полногеномной фармакогеномики, переосмысленной Эвансом и Реллингом (1999) как перевод функциональной геномики в рациональную терапию, и с тех пор эта область движется к структурированной клинической реализации.

Debates

Насколько убедительными должны быть доказательства, прежде чем будет принято назначение препаратов с учетом генотипа?

Многие ген-лекарственные ассоциации хорошо установлены механистически, но уровень доказательств клинических испытаний, демонстрирующих улучшение результатов, варьируется в зависимости от препарата, и власти расходятся во мнениях относительно того, какой порог оправдывает рутинное превентивное тестирование по сравнению с реактивным тестированием.

Разнообразие предков и равенство в фармакогеномике

Частоты вариантов и генетические данные, лежащие в основе прогнозирования, различаются между популяциями, что вызывает опасения, что инструменты, разработанные в преимущественно европейских когортах, могут работать неравномерно в разных этнических группах.

Key figures

• William Evans
• Mary Relling
• Howard McLeod
• Richard Weinshilboum
• Magnus Ingelman-Sundberg

Seminal works

• evans-relling-1999
• evans-mcleod-2003
• wang-2011

Frequently asked questions

В чем разница между фармакогенетикой и фармакогеномикой?

Фармакогенетика традиционно относится к влиянию одного или нескольких генов на реакцию на лекарства, в то время как фармакогеномика описывает более широкое, полногеномное исследование того, как наследственные вариации влияют на действие лекарств; в современном использовании эти термины часто используются взаимозаменяемо.

Означает ли персонализированная медицина, что каждый пациент получает уникальный препарат?

Нет. Это означает использование молекулярных и клинических характеристик индивидуума для выбора среди существующих вариантов и прогнозирования реакции, а не создание индивидуального лекарства для каждого человека.