Аллельная номенклатура и гаплотипирование

Фармакогены описываются не только отдельными вариантами, но и названными гаплотипами — комбинациями вариантов, наследуемых совместно, — с использованием системы звездчатых аллелей, в которой референсный аллель обозначается как *1, а каждый определённый вариант гаплотипа получает свой номер. Эта общая система наименований позволяет лабораториям, базам данных и руководствам однозначно ссылаться на один и тот же аллель. Эта тема посвящена тому, как определяются, именуются и собираются в диплотипы гаплотипы фармакогенов.

Definition

Аллельная номенклатура для фармакогенов — это стандартизированное наименование гаплотипов (наборов вариантов последовательности, наследуемых совместно на одной и той же хромосоме), обычно использующее название гена, за которым следует звездочка и число (звездчатый аллель); гаплотипирование — это процесс определения того, какие гаплотипы несет индивидуум.

Scope

Тема охватывает номенклатуру звездчатых аллелей (со звездочкой), концепцию гаплотипа как набора совместно наследуемых вариантов, процесс гаплотипирования и определения диплотипа по данным генотипирования, а также роль курируемых номенклатурных ресурсов в поддержании согласованности определений аллелей. Это справочный материал по правилам наименования, который не содержит рекомендаций по конкретным лекарственным средствам.

Core questions

• Что такое гаплотип и чем он отличается от единичного варианта?
• Как система звездчатых аллелей именует гаплотипы фармакогенов?
• Как определяется диплотип человека по данным генотипирования?
• Почему необходима общая, курируемая номенклатура для разных лабораторий и баз данных?

Key concepts

• Гаплотип (совместно наследуемый набор вариантов)
• Номенклатура звездчатых (со звездочкой) аллелей
• Референсный аллель (*1) и определённые варианты аллелей
• Диплотип (пара гаплотипов)
• Фазирование гаплотипов и определение диплотипа
• Курируемые ресурсы по определению аллелей

Mechanisms

Гаплотип фармакогена определяется одним или несколькими вариантами последовательности, которые наследуются совместно на хромосоме; каждому отдельному, признанному гаплотипу присваивается метка звездчатого аллеля, при этом *1 условно обозначает референсный аллель (с нормальной функцией). Определение диплотипа индивидуума означает идентификацию двух гаплотипов, которые он несет, что требует разрешения того, какие варианты расположены на одной и той же хромосоме (фазирование) — это просто, когда варианты однозначно определяют аллель, но более сложно, когда необходимо рассматривать несколько вариантов вместе. Курируемые базы данных поддерживают определения, так что один и тот же звездчатый аллель означает один и тот же набор вариантов везде, где он используется, и каждый аллель может быть связан с назначенной функцией.

Clinical relevance

Последовательная аллельная номенклатура является основой, позволяющей воспроизводимо применять прогнозирование фенотипа метаболизма и рекомендации по взаимодействию ген-препарат, поскольку определение фенотипа зависит от правильной идентификации присутствующих гаплотипов. В качестве справочного материала эта тема объясняет систему наименования и гаплотипирования; она не содержит инструкций по назначению лекарств, которые относятся к проверенным клиническим рекомендациям, применяемым квалифицированными клиницистами.

Epidemiology

Набор наблюдаемых гаплотипов и их частоты различаются в разных популяциях предков, и некоторые звездчатые аллели распространены в одной популяции, но редки в другой; всеобъемлющие номенклатурные ресурсы направлены на охват этого разнообразия, чтобы гаплотипирование было точным в разных группах.

History

Наименование звездчатых аллелей возникло с ферментами цитохрома P450 и поддерживалось в течение многих лет на специализированных страницах номенклатуры аллелей. В 2018 году управление номенклатурой аллелей человеческого CYP перешло к Консорциуму по вариациям фармакогенов (PharmVar), который теперь служит центральным, версионированным хранилищем определений гаплотипов фармакогенов, работая наряду с такими информационными ресурсами, как PharmGKB.

Key figures

• Andrea Gaedigk
• Magnus Ingelman-Sundberg
• Teri Klein
• Michelle Whirl-Carrillo

Seminal works

• gaedigk-2017
• whirl-carrillo-2012

Frequently asked questions

Что означает звездчатый аллель, такой как CYP2C19*2?

Это названный гаплотип: определённая комбинация вариантов последовательности в гене CYP2C19, которая была каталогизирована и которой присвоены номер и функция, что позволяет лабораториям и руководствам ссылаться на неё последовательно.

Почему гаплотипирование требует большего, чем просто считывание отдельных вариантов?

Поскольку аллель определяется тем, какие варианты наследуются вместе на одной и той же хромосоме, определение гаплотипа может потребовать фазирования — выявления присутствующей комбинации — а не просто перечисления каждого варианта по отдельности.