Генетические полиморфизмы и ответ на лекарственные препараты

Генетические полиморфизмы — это распространённые наследуемые вариации в последовательности ДНК, которые встречаются с заметной частотой в популяции. Когда такие вариации затрагивают гены, влияющие на метаболизм или действие лекарственного препарата, они могут приводить к измеримым, иногда значительным, различиям в ответе на препарат — от потери эффективности до повышенного риска токсичности. Эта тема охватывает, как полиморфизм трансформируется в вариабельный ответ на лекарства и почему это центральный аспект фармакогеномики.

Definition

Генетический полиморфизм — это вариант последовательности ДНК, который встречается более чем в определённой малой доле популяции; в фармакологии он становится релевантным, когда изменяет функцию или экспрессию генов, управляющих распределением препарата или его молекулярными мишенями, тем самым изменяя ответ на препарат.

Scope

Статья охватывает природу генетического полиморфизма (включая однонуклеотидные полиморфизмы, инсерции и делеции, а также вариации числа копий), различие между вариантами, влияющими на фармакокинетику препарата, и теми, которые влияют на фармакодинамику, а также способ интерпретации генотипа как предсказанного фенотипа ответа. Это методологический и концептуальный справочник, а не клиническое руководство.

Core questions

• Какие виды генетических вариаций изменяют ответ на лекарства?
• Как вариант в метаболизирующем ферменте, транспортёре или мишени препарата изменяет наблюдаемый эффект?
• Почему одни и те же варианты имеют разные последствия для разных препаратов?
• Как генотип транслируется в предсказанный фенотип ответа?

Key concepts

• Однонуклеотидный полиморфизм (SNP)
• Вариация числа копий
• Аллель и гаплотип
• Номенклатура звёздных (*) аллелей
• Прогнозирование генотип-фенотип
• Фармакокинетические против фармакодинамических вариантов
• Частота минорного аллеля и популяционная вариация

Mechanisms

Полиморфизм может изменять ответ на лекарство несколькими путями. Варианты в генах, кодирующих метаболизирующие ферменты или транспортёры, изменяют скорость клиренса или поглощения препарата, изменяя системные и тканевые концентрации (фармакокинетический эффект). Варианты в генах, кодирующих мишени препарата или нижестоящие эффекторы, изменяют ответ, производимый при данной концентрации (фармакодинамический эффект). Некоторые варианты изменяют иммунное распознавание и предрасполагают к реакциям гиперчувствительности. Функциональные аллели обычно каталогизируются с использованием номенклатуры звёздных аллелей и объединяются в диплотипы, которые транслируются в предсказанные фенотипы — например, сниженную или повышенную метаболическую способность, — что, в свою очередь, формирует ожидания относительно эффективности и токсичности (Evans & McLeod, 2003; Wang, McLeod & Weinshilboum, 2011).

Clinical relevance

Признание того, что распространённые полиморфизмы могут изменять ответ на лекарства, помогает объяснить неожиданное отсутствие ответа или нежелательные реакции и мотивирует оценку в клинической фармакологии с учётом генотипа. Это справочный материал, описывающий, как вариации связаны с ответом; он не предписывает тестирование или дозирование для отдельных пациентов.

Epidemiology

Функционально значимые фармакогенетические полиморфизмы широко распространены, и большинство людей являются носителями нескольких. Частоты аллелей заметно различаются между популяциями предков, поэтому клиническая значимость данного варианта — и доля людей, у которых прогнозируется атипичный ответ — зависит от рассматриваемой популяции (Wang, McLeod & Weinshilboum, 2011).

Evidence & guidelines

Курируемые ресурсы и консорциумы, включая Базу знаний по фармакогеномике (PharmGKB) и Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики (CPIC), собирают и оценивают доказательства, связывающие конкретные полиморфизмы с ответом на лекарства, и определяют, какие пары ген-препарат считаются клинически значимыми (Evans & McLeod, 2003).

History

Признание того, что наследуемые вариации определяют ответ на лекарства, предшествовало молекулярной биологии, но систематическая каталогизация полиморфизмов ускорилась с секвенированием ДНК и проектом «Геном человека». Синтез Эванса и Реллинга 1999 года переосмыслил отдельные фармакогенетические наблюдения как часть общегеномного, механистического объяснения вариабельного ответа на лекарства.

Debates

Одновариантное против полигенного прогнозирования ответа на лекарства

Большая часть фармакогенетики основывается на отдельных вариантах с высоким влиянием, но многие ответы на лекарства зависят от множества вариантов с малым эффектом, и вопрос о том, насколько полигенные оценки добавляют клиническую ценность помимо отдельных значимых вариантов, остаётся нерешённым.

Key figures

• William Evans
• Mary Relling
• Howard McLeod
• Richard Weinshilboum

Seminal works

• evans-relling-1999
• evans-mcleod-2003
• wang-2011

Frequently asked questions

Что делает вариант ДНК полиморфизмом, а не мутацией?

Традиционно вариант называется полиморфизмом, когда он встречается в популяции с частотой минорного аллеля выше определённого порога; более редкие варианты часто называются мутациями, хотя граница является вопросом условности, а не биологии.

Всегда ли наличие фармакогенетического варианта изменяет мой ответ на лекарство?

Нет. Вариант имеет значение только для тех препаратов, метаболизм или действие которых зависят от затронутого гена, и его эффект также может быть изменён дозой, другими препаратами, функцией органов и дополнительными генетическими факторами.